Badanie I/II fazy rybocyklibu, inhibitora CDK4/6, po radioterapii

Kryteria przyjęcia:

• Wiek

  • Pacjenci muszą mieć ≥ 12 miesięcy i ≤ 30 lat w momencie włączenia do badania w przypadku pacjentów, u których zdiagnozowano DIPG.
  • Pacjenci muszą być w wieku ≥ 12 miesięcy i ≤ 21 lat w chwili włączenia do badania w przypadku pacjentów, u których zdiagnozowano HGG.

• Stan RB

  • Diagnostyczna biopsja stereotaktyczna: Pacjenci, u których zdiagnozowano DIPG, mogą zdecydować się na wykonanie biopsji stereotaktycznej przed rozpoczęciem radioterapii.
  • Toksyczność związana z biopsją musi ustąpić przed przystąpieniem do radioterapii.
  • Badanie przesiewowe w kierunku Rb dotyczy wszystkich pacjentów z dostępną tkanką, z wyjątkiem pacjentów, u których zdiagnozowano DIPG i guzy dwuwzgórza.
  • Jeśli resekcja została przeprowadzona w instytucji zewnętrznej, w CCHMC należy przeprowadzić ocenę kwalifikacji i leczenia MRI oprócz badania Rb.

• Guz

  • Rozlany wewnętrzny glejak mostu (DIPG) Pacjenci z nowo rozpoznanymi rozlanymi wewnętrznymi glejakami mostu (DIPG), zdefiniowanymi na podstawie neuroobrazowania jako guzy z epicentrum mostu i rozlanym wewnętrznym zajęciem mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.
  • Pacjenci z guzami pnia mózgu, którzy nie spełniają tych kryteriów lub nie są uważani za typowych glejaków pnia mózgu, będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy guz zostanie poddany biopsji i zostanie udowodnione, że ma on + RB i jest następujący zgodnie z klasyfikacją guzów z 2016 r. Światowej Organizacji Zdrowia ośrodkowego układu nerwowego: gwiaździak anaplastyczny (mutant IDH, typ dziki IDH lub BNO), glejak wielopostaciowy (mutant IDH, typ dziki IDH lub BNO), glejak rozlany linii środkowej, mutant H3 K27M lub H3 K27M ujemny, gwiaździak rozlany (mutant IDH, typ dziki IDH lub BEZ).
  • Uwaga: Pacjenci z młodzieńczym gwiaździakiem pilocytarnym, gwiaździakiem pilomyxoidalnym, żółtakogwiaździakiem pleomorficznym z anaplazją lub bez, zwojami glejowymi lub innymi glejakami mieszanymi bez anaplazji nie kwalifikują się.
  • Pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (DIPG) można włączyć do badania bez konieczności posiadania dostępnej tkanki nowotworowej w celu potwierdzenia statusu białka RB.
  • Guzy dwuwzgórzowe, pobrane z biopsji i stwierdzone, że mają nienaruszony RB. Guzy dwuwzgórza, które nie zostały poddane biopsji, kwalifikują się do włączenia do grupy DIPG/ramię dwuwzgórza bez biopsji.
  • Glejak wysokiego stopnia (HGG)
  • Pacjenci muszą mieć zweryfikowane histologicznie, zgodnie z klasyfikacją nowotworów ośrodkowego układu nerwowego Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r.: gwiaździak anaplastyczny (z mutantem IDH, typu dzikiego IDH lub BNO), glejak wielopostaciowy (z mutacją IDH, typu dzikiego IDH lub BNO), rozlany gwiaździak (mutant IDH, IDH typu dzikiego lub NOS)
  • ORAZ RB dodatni odnotowany w badaniu immunohistochemicznym.
  • Kwalifikują się pacjenci z pierwotnymi guzami rdzenia kręgowego. Kwalifikują się pacjenci z chorobą wieloogniskową w obrębie mózgu.
  • Pacjenci z rozpoznaniem skąpodrzewiaka lub skąpodrzewiakogwiaździaka nie kwalifikują się.

• Stan wydajności

  • Karnofsky > 50 % dla pacjentów w wieku >16 lat lub Lansky > 50 dla pacjentów w wieku < 16 lat. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Wcześniejsza terapia

  • Pacjenci nie mogą być wcześniej poddani żadnemu leczeniu innemu niż zabieg chirurgiczny, radioterapia i/lub sterydy.

• Wymagania dotyczące radioterapii

  • Pacjenci, u których zdiagnozowano DIPG: wszelkie różnice w dawce radioterapii w granicach 10% aktualnej dawki standardowej (54 Gy) zostaną omówione ze sponsorem-badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem do badania
  • Pacjenci, u których zdiagnozowano HGG: wszelkie różnice w dawce radioterapii w granicach 10% aktualnej dawki standardowej (59,4 Gy) zostaną omówione ze sponsorem-badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem do badania.
  • Pacjenci, u których zdiagnozowano pierwotne guzy rdzenia kręgowego, wszelkie różnice w dawce radioterapii w granicach 10% aktualnej dawki standardowej (54 Gy) zostaną omówione ze Sponsorem-Badaczem w celu potwierdzenia kwalifikowalności przed włączeniem do badania.
  • Czas naświetlania — radioterapię należy rozpocząć nie później niż 30 dni po dacie diagnozy radiologicznej lub ostatecznej operacji, w zależności od tego, która z tych dat jest późniejsza.

• Funkcja narządów

  • Pacjenci muszą mieć udokumentowaną prawidłową czynność narządów i szpiku w ciągu 7 dni od włączenia do badania, jak określono poniżej:
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000 mm3
  • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3 (bez wsparcia przez 7 dni)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (bez wsparcia) przez 7 dni
  • Bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN) dla wieku
  • AlAT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN dla wieku
  • Albumina ≥ 2 g/dl
  • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub kreatynina w surowicy na podstawie wieku/płci.
• Stan ciąży Pacjentki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• Zapobieganie ciąży Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zajść w ciążę muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania podczas przyjmowania leku i przez 21 dni po zakończeniu leczenia
• Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.
• Świadoma zgoda Należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucji. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

Kryteria wyłączenia:

• Choroby współistniejące Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub prawdopodobnie zakłóciłaby procedury badania lub wyniki.
• Niezdolność do uczestnictwa Pacjenci z niemożnością powrotu na wizyty kontrolne lub uzyskania badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.
• Otrzymał radiosensybilizator lub jakąkolwiek dodatkową terapię wspomagającą podczas radioterapii.
• Pacjenci z chorobą rozsianą do kręgosłupa nie kwalifikują się, a MRI kręgosłupa musi zostać wykonany przed włączeniem do badania, jeśli lekarz prowadzący podejrzewa chorobę rozsianą.
• Napady padaczkowe Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4/5 (EIAED). Kwalifikują się pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie i stosujący lek przeciwpadaczkowy, który nie jest silnym induktorem ani inhibitorem CYP3A4/5.
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na rybocyklib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Klinicznie istotna czynna choroba serca, niekontrolowana choroba serca i/lub dysfunkcja serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
  • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
  • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
  • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
  • Nadciśnienie zdefiniowane poniżej:
  • Pacjenci w wieku 2-17 lat muszą mieć ciśnienie krwi ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci w momencie włączenia do badania.
  • Pacjenci w wieku ≥ 18 lat muszą mieć skurczowe ciśnienie krwi > 160 lub rozkurczowe < 90 mm Hg w momencie włączenia
  • Uwaga: Jeśli odczyt BP przed włączeniem jest powyżej 95. percentyla dla wieku, wzrostu i płci, należy go ponownie sprawdzić i udokumentować, że przed włączeniem pacjenta wynosi ≤ 95. percentyla dla wieku, wzrostu i płci.
• Niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj. nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF > 450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericia). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (przy użyciu średniego odstępu QTcF z trzech powtórzeń EKG)

• Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku Ribociclib:

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety.
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumadyny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania zaleceń lekarskich.
• Znana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki rybocyklibu. Gastrostomia, wprowadzenie rurki G, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa i centralny dostęp żylny NIE są uważane za poważne operacje.