Une étude de phase I/II sur le ribociclib, un inhibiteur de CDK4/6, après radiothérapie

Critère d'intégration:

• Âge

  • Les patients doivent être âgés de ≥ 12 mois et de ≤ 30 ans au moment de l'entrée dans l'étude pour les patients diagnostiqués avec DIPG.
  • Les patients doivent être âgés de ≥ 12 mois et ≤ 21 ans au moment de l'entrée dans l'étude pour les patients diagnostiqués avec HGG.

• Statut RB

  • Biopsie stéréotaxique diagnostique : les patients diagnostiqués avec DIPG peuvent choisir de subir une biopsie stéréotaxique avant de commencer la radiothérapie.
  • Les toxicités liées à la biopsie doivent être résolues avant de procéder à la radiothérapie.
  • Le dépistage du Rb s'applique à tous les patients avec des tissus disponibles, à l'exception des patients diagnostiqués avec DIPG et tumeurs bi-thalamiques.
  • Si la résection a eu lieu dans un établissement extérieur, les évaluations d'éligibilité et de traitement par IRM en plus des tests Rb doivent être effectuées au CCHMC.

• Tumeur

  • Gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) Les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus nouvellement diagnostiqués (DIPG), définis par neuroimagerie comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte intrinsèque diffuse du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.
  • Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas à ces critères ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques typiques ne seront éligibles que si les tumeurs sont biopsiées et prouvées avoir + RB et être les suivantes selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs du système nerveux central : un astrocytome anaplasique (mutant IDH, IDH sauvage ou NOS), un glioblastome (mutant IDH, IDH sauvage ou NOS), un gliome diffus de la ligne médiane, un mutant H3 K27M ou H3 K27M négatif, un astrocytome diffus (mutant IDH, IDH sauvage ou NSA).
  • Remarque : les patients atteints d'astrocytome pilocytique juvénile, d'astrocytome pilomyxoïde, de xanthoastrocytome pléomorphe avec ou sans anaplasie, de gangliogliomes ou d'autres gliomes mixtes sans anaplasie ne sont pas éligibles.
  • Les patients atteints de gliome diffus intrinsèque du tronc cérébral (DIPG) peuvent être recrutés sans avoir besoin de tissu tumoral disponible pour la confirmation du statut de la protéine RB.
  • Tumeurs bi-thalamiques, biopsiées et notées comme ayant un RB intact. Les tumeurs bi-thalamiques qui ne sont pas biopsiées seront éligibles pour s'inscrire dans le bras DIPG/bi-thalamique non biopsié.
  • Gliome de haut grade (HGG)
  • Les patients doivent avoir subi une vérification histologique des éléments suivants selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs du système nerveux central : astrocytome anaplasique (IDH mutant, IDH wildtype ou NOS), glioblastome multiforme (IDH mutant, IDH wildtype ou NOS), astrocytome diffus (mutant IDH, IDH sauvage ou NOS)
  • ET RB positif noté sur l'immunohistochimie.
  • Les patients atteints de tumeurs primitives de la moelle épinière sont éligibles. Les patients atteints d'une maladie multifocale dans le cerveau sont éligibles.
  • Les patients avec un diagnostic d'oligodendrogliome ou d'oligoastrocytome ne sont pas éligibles.

• Statut de performance

  • Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans ou Lansky > 50 pour les patients < 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Thérapie antérieure

  • Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur autre que la chirurgie, la radiothérapie et/ou les stéroïdes.

• Exigences en matière de radiothérapie

  • Patients diagnostiqués avec DIPG : toute variation de la dose de radiothérapie dans les 10 % de la dose standard actuelle (54 Gy) sera discutée avec le promoteur-investigateur pour confirmer l'éligibilité avant l'inscription à l'étude
  • Patients diagnostiqués avec HGG : toute variation de la dose de radiothérapie dans les 10 % de la dose standard actuelle (59,4 Gy) sera discutée avec le promoteur-investigateur pour confirmer l'éligibilité avant l'inscription à l'étude.
  • Les patients diagnostiqués avec des tumeurs vertébrales primaires, tout écart dans la dose de radiothérapie à moins de 10 % de la dose standard actuelle (54 Gy) sera discuté avec le sponsor-investigateur pour confirmer l'éligibilité avant l'inscription à l'étude.
  • Moment de la radiothérapie - la radiothérapie doit commencer au plus tard 30 jours après la date du diagnostic radiographique ou de la chirurgie définitive, selon la date la plus tardive.

• Fonction d'orgue

  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle documentée dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude, comme défini ci-dessous :
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000 mm3
  • Plaquettes ≥ 75 000/mm3 (sans prise en charge pendant 7 jours)
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dl (non pris en charge) pendant 7 jours
  • Bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN pour l'âge
  • Albumine ≥ 2 g/dl
  • Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2 ou créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe.
• Statut de grossesse Les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Prévention de la grossesse Les patientes en âge de procréer ou de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude pendant la prise du médicament et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement
• Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
• Consentement éclairé Un consentement éclairé signé conformément aux directives institutionnelles doit être obtenu. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Maladie concomitante Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important) qui compromettrait la capacité du patient à tolérer la thérapie du protocole ou interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude.
• Incapacité de participer Patients incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.
• A reçu un radiosensibilisant ou tout traitement adjuvant supplémentaire pendant la radiothérapie.
• Les patients atteints d'une maladie disséminée à la colonne vertébrale ne sont pas éligibles et une IRM de la colonne vertébrale doit être effectuée avant l'inscription si le médecin traitant soupçonne une maladie disséminée.
• Convulsions Patients qui reçoivent actuellement des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4/5 (EIAED). Les patients ayant des antécédents de convulsions et maintenus sous un médicament antiépileptique qui n'est pas un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4/5 sont éligibles.
• Le patient a une hypersensibilité connue au Ribociclib ou à l'un de ses excipients.

• Maladie cardiaque active cliniquement significative, maladie cardiaque non contrôlée et/ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
  • Antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage
  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
  • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
  • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs
  • Hypertension définie ci-dessous :
  • Les patients âgés de 2 à 17 ans doivent avoir une tension artérielle ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment de l'inscription.
  • Les patients âgés de ≥ 18 ans doivent avoir une pression artérielle systolique > 160 ou diastolique < 90 mm de Hg au moment de l'inscription
  • Remarque : Si une lecture de la PA avant l'inscription est supérieure au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe, elle doit être revérifiée et documentée comme étant ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe avant l'inscription du patient.
• Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia). Tous déterminés par ECG de dépistage (en utilisant le QTcF moyen d'ECG en triple)

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude Ribociclib :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Médicaments qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires.
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumadine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Le patient a des antécédents de non-conformité au traitement médical.
• Nécessité connue d'une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose de Ribociclib. La gastrostomie, l'insertion d'un tube G, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique et l'accès veineux central ne sont PAS considérés comme une intervention chirurgicale majeure.