Studie fáze I/II ribociclibu, inhibitoru CDK4/6, po radiační terapii

Kritéria pro zařazení:

• Stáří

  • Pacienti musí být ve věku ≥ 12 měsíců a ≤ 30 let v době vstupu do studie u pacientů s diagnózou DIPG.
  • U pacientů s diagnózou HGG musí být v době vstupu do studie pacienti ve věku ≥ 12 měsíců a ≤ 21 let.

• Stav RB

  • Diagnostická stereotaktická biopsie: Pacienti s diagnózou DIPG se mohou rozhodnout pro stereotaktickou biopsii před zahájením radiační terapie.
  • Toxicita související s biopsií musí být vyřešena před zahájením radiační terapie.
  • Screening na Rb se týká všech pacientů s dostupnou tkání s výjimkou pacientů s diagnózou DIPG a bitalamických nádorů.
  • Pokud k resekci došlo v externí instituci, musí být v CCHMC kromě Rb testování dokončena způsobilost a hodnocení léčby MRI.

• Nádor

  • Difuzní intrinsický pontinový gliom (DIPG) Pacienti s nově diagnostikovanými difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG), definovanými na neurozobrazování jako tumory s pontinním epicentrem a difuzním vnitřním postižením pontinského ponsu, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.
  • Pacienti s nádory mozkového kmene, kteří nesplňují tato kritéria nebo nejsou považováni za typické vnitřní pontinní gliomy, budou způsobilí pouze v případě, že u nádorů byla provedena biopsie a bylo prokázáno, že mají + RB a jsou následující podle klasifikace nádorů Světové zdravotnické organizace z roku 2016 centrální nervový systém: anaplastický astrocytom (mutant IDH, divoký typ IDH nebo NOS), glioblastom (mutant IDH, divoký typ IDH nebo NOS), difuzní gliom střední linie, mutant H3 K27M nebo negativní H3 K27M, difúzní astrocytom (mutant IDH, divoký typ IDH nebo NOS).
  • Poznámka: Pacienti s juvenilním pilocytárním astrocytomem, pilomyxoidním astrocytomem, pleomorfním xanthoastrocytomem s nebo bez anaplazie, gangliogliomy nebo jinými smíšenými gliomy bez anaplazie nejsou vhodní.
  • Pacienti s difuzním intrinsickým gliomem mozkového kmene (DIPG) mohou být zařazeni bez potřeby dostupné nádorové tkáně pro potvrzení stavu RB proteinu.
  • Bitalamické nádory, biopsie a konstatováno, že mají intaktní RB. Bitalamické nádory, které nejsou biopsií, budou způsobilé k zařazení do ramene DIPG/bithalamu bez biopsie.
  • Vysoce kvalitní gliom (HGG)
  • Pacienti musí mít histologicky ověřeno následující podle klasifikace nádorů centrálního nervového systému Světové zdravotnické organizace z roku 2016: anaplastický astrocytom (IDH mutant, IDH divoký typ nebo NOS), multiformní glioblastom (IDH mutant, IDH divoký typ nebo NOS), difúzní astrocytom (IDH mutant, IDH divoký typ nebo NOS)
  • A RB pozitivní na imunohistochemii.
  • Vhodné jsou pacienti s primárními nádory míchy. Vhodné jsou pacienti s multifokálním onemocněním velkého mozku.
  • Pacienti s diagnózou oligodendrogliom nebo oligoastrocytom nejsou způsobilí.

• Stav výkonu

  • Karnofsky > 50 % pro pacienty >16 let nebo Lansky > 50 pro pacienty < 16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Předchozí terapie

  • Pacienti nesmějí předtím dostávat žádnou jinou léčbu než chirurgický zákrok, ozařování a/nebo steroidy.

• Požadavky na radiační terapii

  • Pacienti s diagnózou DIPG: jakékoli odchylky v dávce radioterapie v rámci 10 % současné standardní dávky (54 Gy) budou prodiskutovány se sponzorem-zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost před zařazením do studie
  • Pacienti s diagnózou HGG: jakékoli odchylky v dávce radioterapie v rámci 10 % současné standardní dávky (59,4 Gy) budou prodiskutovány se sponzorem-zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost před zařazením do studie.
  • U pacientů s diagnózou primárních nádorů páteře jakékoli odchylky v dávce radioterapie v rámci 10 % současné standardní dávky (54 Gy) budou prodiskutovány se sponzorem-zkoušejícím, aby se potvrdila způsobilost před zařazením do studie.
  • Načasování ozařování - radiační terapie musí začít nejpozději 30 dní po datu radiologické diagnózy nebo definitivního chirurgického zákroku, podle toho, které datum je pozdější.

• Funkce orgánů

  • Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně zdokumentovanou do 7 dnů od zařazení do studie, jak je definováno níže:
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000 mm3
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 (nepodporováno po dobu 7 dnů)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (nepodporováno) po dobu 7 dnů
  • Celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN) pro věk
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN pro věk
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin podle věku/pohlaví.
• Stav těhotenství Pacientky ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
• Prevence otěhotnění Pacientky ve fertilním věku nebo ve věku, kdy mohou být otcem dítěte, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie během užívání léku a po dobu 21 dnů po ukončení léčby
• Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.
• Informovaný souhlas Je nutné získat podepsaný informovaný souhlas podle institucionálních směrnic. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné onemocnění Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii nebo by pravděpodobně interferovala s postupy nebo výsledky studie.
• Neschopnost zapojit se Pacienti, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.
• Během radiační terapie byl podán radiosenzitizér nebo jakákoli další adjuvantní terapie.
• Pacienti s diseminovaným onemocněním páteře nejsou způsobilí a MRI páteře musí být provedeno před zařazením, pokud má ošetřující lékař podezření na diseminované onemocnění.
• Záchvaty Pacienti, kteří v současné době užívají antiepileptika indukující enzymy, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5 (EIAED). Vhodné jsou pacienti s anamnézou záchvatů a udržovaní na antiepileptiku, které není silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5.
• Pacient má známou přecitlivělost na Ribociclib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

• Klinicky významné aktivní srdeční onemocnění, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s vícenásobným hradlem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
  • Anamnéza jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení během 12 měsíců od screeningu
  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
  • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
  • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
  • Hypertenze definovaná níže:
  • Pacienti ve věku 2–17 let musí mít v době zařazení krevní tlak ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví.
  • Pacienti ve věku ≥ 18 let musí mít v době zařazení systolický krevní tlak > 160 nebo diastolický < 90 mm Hg
  • Poznámka: Pokud je hodnota TK před zařazením vyšší než 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví, je třeba ji před zařazením pacienta znovu zkontrolovat a zdokumentovat, že je ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví.
• Neschopnost určit QTcF interval na EKG (tj. nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak je stanoveno screeningem EKG (s použitím průměrného QTcF trojitého EKG)

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie léku Ribociclib:

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pomel, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů
  • Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Léky, u kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim.
• Známá potřeba velkého chirurgického zákroku do 14 dnů od první dávky přípravku Ribociclib. Gastrostomie, zavedení G trubice, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie a centrální žilní přístup NEJSOU považovány za velký chirurgický výkon.