Un estudio de fase I/II de ribociclib, un inhibidor de CDK4/6, después de la radioterapia

Criterios de inclusión:

• Años

  • Los pacientes deben tener ≥ 12 meses de edad y ≤ 30 años de edad al momento del ingreso al estudio para pacientes diagnosticados con DIPG.
  • Los pacientes deben tener ≥ 12 meses de edad y ≤ 21 años de edad al momento del ingreso al estudio para pacientes diagnosticados con HGG.

• estado de RB

  • Biopsia estereotáctica de diagnóstico: los pacientes diagnosticados con DIPG pueden elegir hacerse una biopsia estereotáctica antes de comenzar la radioterapia.
  • Las toxicidades relacionadas con la biopsia deben haberse resuelto antes de proceder con la radioterapia.
  • La detección de Rb se aplica a todos los pacientes con tejido disponible, excepto a los pacientes diagnosticados con DIPG y tumores bitalámicos.
  • Si la resección ocurrió en una institución externa, las evaluaciones de resonancia magnética para el tratamiento y elegibilidad, además de las pruebas de Rb, deben completarse en CCHMC.

• Tumor

  • Glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) recién diagnosticados, definidos en neuroimagen como tumores con un epicentro pontino y compromiso intrínseco difuso de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica.
  • Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplan con estos criterios o que no se consideren gliomas pontinos intrínsecos típicos solo serán elegibles si se les realiza una biopsia y se demuestra que tienen + RB y son los siguientes de acuerdo con la clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud de 2016 de la Organización Mundial de la Salud. sistema nervioso central: un astrocitoma anaplásico (IDH mutante, IDH de tipo salvaje o NOS), glioblastoma (IDH mutante, IDH de tipo salvaje o NOS), glioma difuso de línea media, H3 K27M mutante o H3 K27M negativo, astrocitoma difuso (IDH mutante, IDH de tipo salvaje o NOS).
  • Nota: Los pacientes con astrocitoma pilocítico juvenil, astrocitoma pilomixoide, xantoastrocitoma pleomórfico con o sin anaplasia, gangliogliomas u otros gliomas mixtos sin anaplasia no son elegibles.
  • Los pacientes con glioma de tronco encefálico intrínseco difuso (GPID) pueden inscribirse sin necesidad de tejido tumoral disponible para la confirmación del estado de la proteína RB.
  • Tumores bitalámicos, biopsiados y observados con RB intacto. Los tumores bitalámicos a los que no se les realizó una biopsia serán elegibles para inscribirse en el brazo DIPG/bitalámico sin biopsia.
  • Glioma de alto grado (HGG)
  • A los pacientes se les debe haber verificado histológicamente lo siguiente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud de 2016: astrocitoma anaplásico (IDH mutante, IDH de tipo salvaje o NOS), glioblastoma multiforme (IDH mutante, IDH de tipo salvaje o NOS), astrocitoma difuso (mutante de IDH, tipo salvaje de IDH o NOS)
  • Y RB positivo observado en inmunohistoquímica.
  • Los pacientes con tumores primarios de la médula espinal son elegibles. Los pacientes con enfermedad multifocal dentro del cerebro son elegibles.
  • Los pacientes con diagnóstico de oligodendroglioma u oligoastrocitoma no son elegibles.

• Estado de rendimiento

  • Karnofsky > 50 % para pacientes > 16 años o Lansky > 50 para pacientes < 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Terapia previa

  • Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento previo que no sea cirugía, radiación y/o esteroides.

• Requisitos de radioterapia

  • Pacientes diagnosticados con DIPG: cualquier variación en la dosis de radioterapia dentro del 10 % de la dosis estándar actual (54 Gy) se discutirá con el patrocinador-investigador para confirmar la elegibilidad antes de la inscripción en el estudio.
  • Pacientes diagnosticados con HGG: cualquier variación en la dosis de radioterapia dentro del 10 % de la dosis estándar actual (59,4 Gy) se discutirá con el patrocinador-investigador para confirmar la elegibilidad antes de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes diagnosticados con tumores espinales primarios y cualquier variación en la dosis de radioterapia dentro del 10 % de la dosis estándar actual (54 Gy) se discutirán con el patrocinador-investigador para confirmar la elegibilidad antes de la inscripción en el estudio.
  • Momento de la radiación: la radioterapia debe comenzar a más tardar 30 días después de la fecha del diagnóstico radiográfico o de la cirugía definitiva, cualquiera que sea la fecha posterior.

• Función de órgano

  • Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula documentada dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio, como se define a continuación:
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000 mm3
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (sin soporte durante 7 días)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (sin soporte) durante 7 días
  • Bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) para la edad
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN para la edad
  • Albúmina ≥ 2 g/dl
  • Depuración de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica según la edad/sexo.
• Estado de Embarazo Las pacientes mujeres en edad fértil, no deben estar embarazadas o amamantando. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
• Prevención del embarazo Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio mientras toman el medicamento y durante 21 días después de suspender el tratamiento.
• Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
• Consentimiento informado Se debe obtener el consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas institucionales. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad concurrente Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano) que comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Incapacidad para participar Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento necesarios para evaluar la toxicidad de la terapia.
• Recibió un radiosensibilizador o cualquier terapia adyuvante adicional durante la radioterapia.
• Los pacientes con enfermedad diseminada a la columna vertebral no son elegibles y se debe realizar una resonancia magnética de la columna vertebral antes de la inscripción si el médico tratante sospecha enfermedad diseminada.
• Convulsiones Pacientes que actualmente reciben medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5 (EIAED). Los pacientes con antecedentes de convulsiones y mantenidos con un fármaco antiepiléptico que no sea un inductor o inhibidor fuerte de CYP3A4/5 son elegibles.
• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a Ribociclib o cualquiera de sus excipientes.

• Enfermedad cardiaca activa clínicamente significativa, enfermedad cardiaca no controlada y/o antecedentes de disfunción cardiaca incluyendo cualquiera de los siguientes

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • El paciente tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
  • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
  • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
  • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no pueden suspenderse (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros
  • Hipertensión definida a continuación:
  • Los pacientes de 2 a 17 años de edad deben tener una presión arterial ≤ percentil 95 para la edad, la altura y el sexo en el momento de la inscripción.
  • Los pacientes que tienen ≥ 18 años de edad deben tener una presión arterial sistólica > 160 o diastólica < 90 mm de Hg en el momento de la inscripción
  • Nota: Si una lectura de PA antes de la inscripción está por encima del percentil 95 para edad, altura y sexo, se debe volver a verificar y documentar como ≤ percentil 95 para edad, altura y sexo antes de la inscripción del paciente.
• Incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF > 450 mseg (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de detección (utilizando el QTcF medio de ECG triplicados)

• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio Ribociclib:

  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelos, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla
  • Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos.
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la coumadina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico.
• Necesidad conocida de cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de Ribociclib. La gastrostomía, la inserción de un tubo G, la derivación ventrículo-peritoneal, la ventriculostomía endoscópica y el acceso venoso central NO se consideran cirugía mayor.