En fase I/II-studie av Ribociclib, en CDK4/6-hemmer, etter strålebehandling

Inklusjonskriterier:

• Alder

  • Pasienter må være ≥ 12 måneder og ≤ 30 år på tidspunktet for studiestart for pasienter med diagnosen DIPG.
  • Pasienter må være ≥ 12 måneder og ≤ 21 år på tidspunktet for studiestart for pasienter diagnostisert med HGG.

• RB-status

  • Diagnostisk stereotaktisk biopsi: Pasienter diagnostisert med DIPG kan velge å ha en stereotaktisk biopsi før de starter strålebehandling.
  • Toksisiteter relatert til biopsi må ha forsvunnet før man fortsetter med strålebehandling.
  • Screening for Rb gjelder alle pasienter med tilgjengelig vev bortsett fra pasienter diagnostisert med DIPG og bi-thalamiske svulster.
  • Hvis reseksjon skjedde ved en ekstern institusjon, må kvalifikasjons- og behandlings-MR-evalueringer i tillegg til Rb-testing gjennomføres ved CCHMC.

• Svulst

  • Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) Pasienter med nylig diagnostisert diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG), definert på nevroimaging som svulster med et pontine episenter og diffus iboende involvering av pons, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.
  • Pasienter med hjernestammesvulster som ikke oppfyller disse kriteriene eller som ikke anses å være typiske iboende pontine gliomer, vil bare være kvalifisert hvis svulstene er biopsiert og påvist å ha + RB og er følgende i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons klassifisering av svulster i sentralnervesystem: et anaplastisk astrocytom (IDH mutant, IDH villtype eller NOS), glioblastom (IDH mutant, IDH villtype eller NOS), diffus midtlinjegliom, H3 K27M mutant eller H3 K27M negativ, diffus astrocytom (IDH mutant, IDH villtype eller NOS).
  • Merk: Pasienter med juvenilt pilocytisk astrocytom, pilomyxoid astrocytom, pleomorft xanthoastrocytoma med eller uten anaplasi, gangliogliomer eller andre blandede gliomer uten anaplasi er ikke kvalifisert.
  • Pasienter med diffust intrinsisk hjernestammegliom (DIPG) kan registreres uten behov for tilgjengelig tumorvev for bekreftelse av RB-proteinstatus.
  • Bi-thalamiske svulster, biopsiert og notert å ha intakt RB. Bi-thalamiske svulster som ikke er biopsiert vil være kvalifisert til å registrere seg på DIPG/bi-thalamus ikke-biopsiert arm.
  • Høygradig gliom (HGG)
  • Pasienter må ha histologisk verifisert følgende i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons klassifisering av svulster i sentralnervesystemet: anaplastisk astrocytom (IDH mutant, IDH wildtype eller NOS), glioblastoma multiforme (IDH mutant, IDH wildtype eller NOS), diffust astrocytom (IDH mutant, IDH villtype eller NOS)
  • OG RB-positiv notert på immunhistokjemi.
  • Pasienter med primær ryggmargsvulst er kvalifisert. Pasienter med multifokal sykdom i storhjernen er kvalifisert.
  • Pasienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom er ikke kvalifisert.

• Ytelsesstatus

  • Karnofsky > 50 % for pasienter >16 år eller Lansky > 50 for pasienter < 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Tidligere terapi

  • Pasienter må ikke ha mottatt annen behandling enn kirurgi, stråling og/eller steroider.

• Krav til strålebehandling

  • Pasienter diagnostisert med DIPG: eventuelle variasjoner i stråleterapidosen innenfor 10 % av gjeldende standarddose (54 Gy) vil bli diskutert med sponsor-etterforskeren for å bekrefte kvalifisering før studieregistrering
  • Pasienter diagnostisert med HGG: Eventuelle variasjoner i stråleterapidosen innenfor 10 % av gjeldende standarddose (59,4 Gy) vil bli diskutert med sponsor-etterforskeren for å bekrefte kvalifisering før studieregistrering.
  • Pasienter diagnostisert med primære ryggsvulster, eventuelle variasjoner i strålebehandlingsdosen innenfor 10 % av gjeldende standarddose (54 Gy) vil bli diskutert med sponsor-etterforskeren for å bekrefte kvalifisering før studieregistrering.
  • Tidspunkt for stråling - strålebehandling må starte senest 30 dager etter datoen for røntgendiagnose eller definitiv kirurgi, avhengig av hva som er den siste datoen.

• Organ funksjon

  • Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon dokumentert innen 7 dager etter studieregistrering som definert nedenfor:
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000mm3
  • Blodplater ≥ 75 000/mm3 (støttes ikke i 7 dager)
  • Hemoglobin ≥ 9g/dl (ikke støttet) i 7 dager
  • Total bilirubin ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) for alder
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN for alder
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70mL/min/1,73m2 eller serumkreatinin basert på alder/kjønn.
• Graviditetsstatus Kvinnelige pasienter i fertil alder må ikke være gravide eller ammende. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Graviditetsforebygging Pasienter i fertil alder eller far til barn må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien mens de tar stoffet og i 21 dager etter avsluttet behandling
• Kvinnelige pasienter med spedbarn må samtykke i å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.
• Informert samtykke Signert informert samtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer må innhentes. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig sykdom Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner) som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
• Manglende evne til å delta Pasienter med manglende evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.
• Mottok en radiosensibilisator eller annen tilleggsbehandling under strålebehandling.
• Pasienter med disseminert sykdom til ryggraden er ikke kvalifisert, og MR av ryggraden må utføres før påmelding dersom behandlende lege mistenker spredt sykdom.
• Anfall Pasienter som for tiden får enzyminduserende antiepileptika som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 (EIAED). Pasienter med anfall i anamnesen og opprettholdt på et antiepileptika som ikke er en sterk induktor eller hemmer av CYP3A4/5 er kvalifisert.
• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor Ribociclib eller noen av dets hjelpestoffer.

• Klinisk signifikant aktiv hjertesykdom, ukontrollert hjertesykdom og/eller historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering
  • Hypertensjon definert nedenfor:
  • Pasienter 2-17 år må ha et blodtrykk som er ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn ved innskrivningstidspunktet.
  • Pasienter som er ≥ 18 år må ha et systolisk blodtrykk som er > 160 eller diastolisk < 90 mm Hg ved registreringstidspunktet
  • Merk: Hvis en BP-avlesning før registrering er over 95. persentilen for alder, høyde og kjønn, skal den kontrolleres på nytt og dokumenteres til å være ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn før pasientregistrering.
• Manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet på EKG (dvs. uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF > 450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon). Alt som bestemt ved screening av EKG (ved bruk av gjennomsnittlig QTcF for triplikat EKG)

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før oppstart av studiemedisinen Ribociclib:

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5
  • Medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd.
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumadinavledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime.
• Kjent behov for større operasjon innen 14 dager etter første dose Ribociclib. Gastrostomi, innsetting av G-rør, Ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi og sentral venøs tilgang regnes IKKE som større kirurgi.