确定局部晚期或转移性实体瘤患者 AZD1775 单一疗法的 MTD 的 Ib 期研究。
一项确定局部晚期或转移性实体瘤患者 AZD1775 单一疗法最大耐受剂量 (MTD) 的 Ib 期研究。
该 Ib 期研究将确定 AZD1775 单一疗法在第 1 至 5 天每天口服一次 (QD) 或每天两次 (BID) 后在 14 天周期中休息 9 天时的最大耐受剂量 (MTD)，或局部晚期或转移性实体瘤患者在 21 天的周期中按照 5/2 给药方案（服用 5 天，然后休息 2 天）进行 QD。 如果初步数据表明这些方案更合适，则可以探索替代治疗方案。
将在 12 名患者中评估食物对 AZD1775 单剂量 PK 的影响。 在这项子研究中，患者将接受单次口服剂量的 AZD1775 和 240 mL 水，一次处于禁食状态，一次在高脂肪餐后。
研究概览
详细说明
本研究将尝试确定 AZD1775 单一疗法在第 1 至 5 天每天口服一次 (QD) 或每天两次 (BID) 后 9 天口服给药时的最大耐受剂量 (MTD)/推荐 2 期剂量 (RP2D)在局部晚期或转移性实体瘤患者中，以 14 天为周期休息，或以 21 天为周期按照 5/2 给药方案（服药 5 天，随后休息 2 天）进行 QD。 QD 5/9 和 5/2 给药方案将并行运行。 在第二个 QD 队列完成后将进行评估，以确定是否继续进行一个或两个给药方案。
AZD1775 MTD 将通过使用 3+3 队列设计的剂量递增来确定。 如果给定队列中少于三分之一的可评估患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）出现剂量限制毒性 (DLT)；升级可能会继续到下一个更高的剂量水平。 如果在给定队列中注册的前 3 名患者中有一位经历了 DLT，则该队列中将注册另外 3 名患者。 如果在三分之一或更多的患者中观察到 DLT，则发生这种情况的剂量将被视为不可耐受且已超过 MTD。 不到三分之一的患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历 DLT 的最高剂量水平将被宣布为 MTD。 每个队列最多将招募 6 名患者。 剂量递增将继续，直到确定 MTD 或赞助商终止研究。
在 MTD 的确定中预计最多 10 次剂量递增。 可以添加大约 6 名受试者来替换不可评估的患者。 因此，预计共有 66 名患者接受治疗。
剂量限制毒性将在治疗的第 1 和第 2 周期期间进行评估。 如果合适，DLT 观察期可以延长最多 2 周，以防因研究药物相关的不良事件导致治疗延迟。 毒性将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 4.03 版进行分级。 患者必须完成第 1 周期和第 2 周期的安全性评估，这些评估将在第 3 周期的第 1 天结束，并且必须接受至少 80% 的计划剂量才能被视为可评估。 接受少于第 1 周期和第 2 周期剂量（28 天）80% 的患者将被替换，除非他们经历了确认的 DLT。
用于确定 MTD 的患者群体将包括满足研究的最低安全性评估要求和/或在第 1 周期或第 2 周期中经历过 DLT 的患者。如果在第 1 周期和治疗的第 2 周期患者接受至少 80% 的 AZD1775 治疗剂量，完成安全性评估，并观察至少 28 天。 不满足这些最低安全评估和治疗要求且未经历 DLT 的患者将被替换。
患者将被允许继续使用 AZD1775 治疗，直到出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准的证据。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85258
- Research Site
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80218
- Research Site
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、32705
- Research Site
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在 AZD1775 开始前 ≥ 7 天完成既往姑息性放疗，并从任何急性不良反应中恢复。
- ECOG PS 评分 0 或 1。
基线实验室值：
- 主动降噪≥1500/μL
- 血红蛋白 (HgB) ≥9 g/dL
- 血小板≥100,000/μL
- 如果已知肝转移，ALT 和 AST ≤3 x ULN 或≤5 x ULN。
- 肝转移患者的血清胆红素 WNL 或≤1.5 x ULN；或总胆红素≤3.0 x ULN 与直接胆红素 WNL 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
- 血清肌酐≤1.5 x ULN，或测得的肌酐清除率≥45 mL/min。
- 同意采取充分避孕措施、非母乳喂养且孕前3天及当天血清或尿液妊娠试验阴性的无生育能力女性和有生育能力的有生育能力女性开始研究治疗。
- 愿意在研究期间和治疗停止后 3 个月内使用至少一种医学上可接受的避孕方式的男性。
- 预期寿命≥12周。
- 年龄≥18
- 组织学或细胞学证明的局部晚期或转移性实体瘤，不包括淋巴瘤，标准疗法不存在或已证明无效或无法耐受。
- 根据 RECIST v1.1 的可测量或不可测量疾病。
排除标准：
- 在 AZD1775 之前使用治疗药物 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 对于 5 个半衰期≤21 天的药物，在终止先前治疗和给予 AZD1775 治疗之间至少需要 10 天。
- 在研究治疗首次给药前的过去 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）使用研究药物。
- 大型外科手术≤开始研究治疗的 28 天，或小型外科手术≤7 天。
- 先前治疗的 >1 级毒性（脱发或厌食症除外）。
- 无法吞咽口服药物。
- 姑息性放射治疗在研究药物开始前 ≤ 7 天完成。
- 已知的恶性中枢神经系统疾病，而不是神经系统稳定的、治疗过的脑转移瘤。
- 已知对 CYP3A4 底物或具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物敏感的 Rx 或非 Rx 药物或产品，或者是 CYP3A4 的中度至强抑制剂/诱导剂，不能在给药前 2 周停药，直到给药后 2 周才停药最后一剂研究药物。
- 患者应在研究治疗药物首次给药前 7 天停止使用草药。
根据纽约心脏协会 (NYHA) 的定义，目前或过去 6 个月内患有以下任何心脏病 ≥ 2 级。
- 不稳定型心绞痛
- 充血性心力衰竭
- 急性心肌梗塞
- 心脏起搏器或药物无法控制的传导异常
- 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）
- 尖端扭转型室性心动过速的历史，除非所有导致扭转型室性心动过速的风险因素都已得到纠正。
11. 平均静息 QTc 间期 >470 毫秒（根据机构标准计算）在研究开始时从 5 分钟内获得的 3 个心电图或先天性长 QT 综合征。
12. 怀孕或哺乳期。 13. 进入研究时出现严重的活动性感染，或其他严重的基础疾病会损害患者接受研究治疗的能力。
14.存在其他活动性浸润性癌症。 15. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：AZD1775
这是一项单臂研究，所有患者都将口服 AZD1775。
患者将继续接受 AZD1775 治疗，直至达到疾病进展、不可耐受的毒性或停药标准。
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所有患者都将接受口服 AZD1775 的干预。
患者将继续接受 AZD1775 治疗，直至达到疾病进展、不可耐受的毒性或停药标准。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在局部晚期或转移性实体瘤患者中，与 AZD1775 单药治疗相关的剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率在 14 天周期（5 天，然后休息 9 天）中每天一次 (QD)。
大体时间：将在 AZD1775 单一疗法治疗的前 2 个周期（28 天）期间评估剂量限制性毒性。
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MTD 将使用 3+3 队列设计通过剂量递增来确定。
如果给定队列中少于三分之一的可评估患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历了 DLT；升级可能会继续到下一个更高的剂量水平。
如果在给定队列中注册的前 3 名患者中有一位出现剂量限制性毒性 (DLT)，则至少有 3 名额外患者将注册到该队列中。
如果在三分之一或更多的患者中观察到 DLT，则发生这种情况的剂量将被视为不可耐受且已超过 MTD。
不到三分之一的患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历 DLT 的最高剂量水平将被宣布为 MTD。
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将在 AZD1775 单一疗法治疗的前 2 个周期（28 天）期间评估剂量限制性毒性。
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在局部晚期或转移性实体瘤患者中，与 AZD1775 单药治疗相关的剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率在 21 天周期（5 天，然后休息 2 天）中每天一次 (QD)。
大体时间：将在 AZD1775 单一疗法治疗的第一个周期（21 天）期间评估剂量限制性毒性。
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MTD 将使用 3+3 队列设计通过剂量递增来确定。
如果给定队列中少于三分之一的可评估患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历了 DLT；升级可能会继续到下一个更高的剂量水平。
如果在给定队列中注册的前 3 名患者中有一位出现剂量限制性毒性 (DLT)，则至少有 3 名额外患者将注册到该队列中。
如果在三分之一或更多的患者中观察到 DLT，则发生这种情况的剂量将被视为不可耐受且已超过 MTD。
不到三分之一的患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历 DLT 的最高剂量水平将被宣布为 MTD。
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将在 AZD1775 单一疗法治疗的第一个周期（21 天）期间评估剂量限制性毒性。
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在局部晚期或转移性实体瘤患者中，与 AZD1775 单药治疗相关的剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率在 14 天周期（5 天，随后休息 9 天）中每天两次 (BID)。
大体时间：将在 AZD1775 单一疗法治疗的前 2 个周期（28 天）期间评估剂量限制性毒性。
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MTD 将使用 3+3 队列设计通过剂量递增来确定。
如果给定队列中少于三分之一的可评估患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历了 DLT；升级可能会继续到下一个更高的剂量水平。
如果在给定队列中注册的前 3 名患者中有一位出现剂量限制性毒性 (DLT)，则至少有 3 名额外患者将注册到该队列中。
如果在三分之一或更多的患者中观察到 DLT，则发生这种情况的剂量将被视为不可耐受且已超过 MTD。
不到三分之一的患者（3 名患者中的 0 名或 6 名患者中的 1 名）经历 DLT 的最高剂量水平将被宣布为 MTD。
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将在 AZD1775 单一疗法治疗的前 2 个周期（28 天）期间评估剂量限制性毒性。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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禁食条件下 AZD1775 的血浆浓度
大体时间：用于 AZD1775 PK 分析（禁食）的样品将在第 1 周期第 1 天给药前和给药后 2 小时，第 1 周期第 5 天给药前和给药后 1、2、4、6、8 和 10 小时采集。还将在第 5 周期、第 3 天、第 4 天或第 5 天给药前和每 3-5 个周期给药前收集样品。
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将在剂量递增和剂量扩展期间收集用于测定 AZD1775 浓度的血样。
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用于 AZD1775 PK 分析（禁食）的样品将在第 1 周期第 1 天给药前和给药后 2 小时，第 1 周期第 5 天给药前和给药后 1、2、4、6、8 和 10 小时采集。还将在第 5 周期、第 3 天、第 4 天或第 5 天给药前和每 3-5 个周期给药前收集样品。
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与高脂肪膳食一起服用时 AZD1775 的血浆浓度。
大体时间：用于 AZD1775 PK 食物影响分析的样品将在第 2 周期第 1 天给药后 4 小时采集。受试者将在给药前禁食 10 小时，给药后禁食 4 小时，除了给药后 30 分钟的高脂肪餐。
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将在剂量递增和剂量扩展期间收集用于测定 AZD1775 浓度的血样。
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用于 AZD1775 PK 食物影响分析的样品将在第 2 周期第 1 天给药后 4 小时采集。受试者将在给药前禁食 10 小时，给药后禁食 4 小时，除了给药后 30 分钟的高脂肪餐。
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局部晚期或转移性实体瘤患者治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的发生率。
大体时间：6个月
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治疗中出现的不良事件将通过身体检查、ECOG 表现状态、全血细胞计数 (CBC) 与分类和血小板、临床化学和血液学、三次 12 导联心电图、生命体征变化和患者报告的症状进行评估。
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6个月
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将根据 RECIST v1.1 对局部晚期或转移性实体瘤患者的剂量水平队列评估治疗的最佳客观反应 (OR)。
大体时间：8周
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RECIST v1.1 标准将用于评估对治疗的反应。 肿瘤影像学研究将每 4 个周期（8 周）重复一次以评估反应，直到 RECIST v1.1 定义的客观疾病进展或退出研究。 客观肿瘤反应评估的分类将基于 RECIST v1.1 反应标准：完全反应（CR）、部分反应（PR）、稳定疾病（SD）和进行性疾病（PD）。 目标病变进展将与肿瘤负荷最小时相比进行计算。 在没有进展的情况下，将与开始治疗前获得的基线肿瘤测量值相比较来计算肿瘤反应。 |
8周
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局部晚期或转移性实体瘤患者 QTc 间期异常的发生率。
大体时间：28天
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28天
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Gerald Falchook, MD、Sarah Cannon Research Institute HealthOne, Denver, CO
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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