Estudo de Fase Ib para determinar MTD de monoterapia com AZD1775 em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos.

Critério de inclusão:

1. Radiação paliativa anterior concluída ≥ 7 dias antes do início do AZD1775 e recuperada de quaisquer efeitos adversos agudos.
2. Pontuação ECOG PS 0 ou 1.

3. Valores laboratoriais basais:

   • ANC ≥1500/μL
   • Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/μL
   • ALT e AST ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas.
   • Bilirrubina sérica WNL ou ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou depuração de creatinina medida ≥45 mL/min.
4. Mulheres sem potencial para engravidar e mulheres férteis com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas, que não estão amamentando e que apresentam teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 3 dias anteriores e no dia de iniciar o tratamento do estudo.
5. Homens dispostos a usar pelo menos uma forma medicamente aceitável de contracepção durante o estudo e por 3 meses após o término do tratamento.
6. Expectativa de vida prevista ≥12 semanas.
7. Idade ≥18
8. Tumor sólido localmente avançado ou metastático documentado histologicamente ou citologicamente, excluindo linfoma, para o qual a terapia padrão não existe ou se mostrou ineficaz ou intolerável.
9. Doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST v1.1.

Critério de exclusão:

1. Uso de um medicamento de tratamento 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de AZD1775. Para medicamentos para os quais 5 meias-vidas são ≤21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento com AZD1775.
2. Uso de um medicamento experimental durante os últimos 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias.
4. Toxicidade de grau >1 de terapia anterior (exceto alopecia ou anorexia).
5. Incapacidade de engolir medicamentos orais.
6. Radioterapia paliativa concluída ≤ 7 dias antes do início do medicamento do estudo.
7. Doença maligna conhecida do SNC, exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis.
8. Medicamentos ou produtos Rx ou não Rx conhecidos por serem sensíveis a substratos CYP3A4 ou substratos CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou por serem inibidores/indutores moderados a fortes de CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes da administração e retidos até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
9. Os pacientes devem parar de usar medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

10. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2.

    • Angina de peito instável
    • Insuficiência cardíaca congestiva
    • Infarto agudo do miocárdio
    • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
    • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
11. História de Torsades de pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades tenham sido corrigidos.

11. Intervalo QTc médio em repouso >470 mseg (conforme calculado de acordo com os padrões institucionais) no início do estudo obtido de 3 ECGs em 5 minutos ou síndrome do QT longo congênito.

12. Grávida ou lactante. 13. Infecção ativa grave no momento da entrada no estudo ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo.

14. Presença de outros cânceres invasivos ativos. 15. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo.