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Étude de phase Ib pour déterminer la MTD de la monothérapie AZD1775 chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.

30 juin 2023 mis à jour par: AstraZeneca

Une étude de phase Ib pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'AZD1775 en monothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.

Cette étude de phase Ib identifiera la dose maximale tolérée (MTD) d'AZD1775 en monothérapie lorsqu'elle est administrée par voie orale une fois par jour (QD) ou deux fois par jour (BID) les jours 1 à 5 suivis de 9 jours de repos en cycles de 14 jours, ou QD selon un schéma posologique 5/2 (5 jours suivis de 2 jours de repos) en cycles de 21 jours chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. Des calendriers de traitement alternatifs peuvent être explorés si les données préliminaires suggèrent qu'ils seraient plus appropriés.

L'effet de la nourriture sur la PK d'une dose unique d'AZD1775 sera évalué chez 12 patients. Dans cette sous-étude, les patients recevront une dose orale unique d'AZD1775 avec 240 ml d'eau, une fois à jeun et une fois après un repas riche en graisses.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude tentera de déterminer la dose maximale tolérée (MTD)/la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de la monothérapie AZD1775 lorsqu'elle est administrée par voie orale une fois par jour (QD) ou deux fois par jour (BID) les jours 1 à 5 suivis de 9 jours de repos en cycles de 14 jours, ou QD selon un schéma posologique 5/2 (5 jours suivis de 2 jours de repos) en cycles de 21 jours chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. Les programmes de dosage QD 5/9 et 5/2 fonctionneront en parallèle. Une évaluation sera effectuée après la fin de la deuxième cohorte QD pour déterminer s'il convient de poursuivre avec un ou les deux schémas posologiques.

L'AZD1775 MTD sera déterminée par escalade de dose à l'aide d'un plan de cohorte 3+3. Si moins d'un tiers des patients évaluables dans une cohorte donnée (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) présente une toxicité limitant la dose (DLT) ; l'escalade peut passer au niveau de dose supérieur suivant. Si l'un des 3 premiers patients inscrits dans une cohorte donnée subit une DLT, 3 patients supplémentaires seront inscrits dans cette cohorte. Si une DLT est observée chez un tiers des patients ou plus, la dose à laquelle cela se produit sera considérée comme non tolérée et la DMT aura été dépassée. Le ou les niveaux de dose les plus élevés auxquels moins d'un tiers des patients (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subissent une DLT seront déclarés MTD. Jusqu'à 6 patients seront inscrits dans chaque cohorte. L'escalade de dose se poursuivra jusqu'à l'identification du MTD ou jusqu'à la fin de l'étude par le sponsor.

Un maximum de 10 escalades de dose sont prévues dans la détermination de la DMT. Environ 6 sujets peuvent être ajoutés pour remplacer les patients non évaluables. Par conséquent, un total de 66 patients devraient être traités.

Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours des cycles 1 et 2 de traitement. Le cas échéant, la période d'observation DLT peut être prolongée jusqu'à 2 semaines en cas de retard de traitement en raison d'événements indésirables liés au médicament à l'étude. La toxicité sera classée selon la version 4.03 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE). Les patients doivent effectuer les évaluations de sécurité des cycles 1 et 2 qui se termineront le jour 1 du cycle 3 et doivent recevoir au moins 80 % de la dose prévue pour être considérés comme évaluables. Les patients recevant moins de 80 % de la dose des cycles 1 et 2 (28 jours) seront remplacés, sauf s'ils ont subi une DLT confirmée.

La population de patients utilisée pour déterminer la MTD sera composée de patients qui ont satisfait aux exigences minimales d'évaluation de l'innocuité de l'étude et/ou qui ont subi une DLT au cours du cycle 1 ou du cycle 2. Les exigences minimales de sécurité seront satisfaites si au cours du cycle 1 et Au cycle 2 du traitement, le patient reçoit au moins 80 % des doses de traitement d'AZD1775, complète les évaluations de sécurité et est observé pendant au moins 28 jours. Les patients qui ne répondent pas à ces exigences minimales d'évaluation de la sécurité et de traitement et qui ne subissent pas de DLT seront remplacés.

Les patients seront autorisés à poursuivre le traitement par AZD1775 jusqu'à ce que des signes de progression de la maladie, de toxicité inacceptable ou d'autres critères d'arrêt soient apparus.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

62

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85258
        • Research Site
    • Colorado
      • Denver, Colorado, États-Unis, 80218
        • Research Site
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 32705
        • Research Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 130 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Radiothérapie palliative antérieure terminée ≥ 7 jours avant le début de l'AZD1775 et guérie de tout effet indésirable aigu.
  2. Score ECOG PS 0 ou 1.

  3. Valeurs de laboratoire de base :

    • NAN ≥1500/μL
    • Hémoglobine (HgB) ≥9 g/dL
    • Plaquettes ≥100 000/μL
    • ALT et AST ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN si métastases hépatiques connues.
    • Bilirubine sérique WNL ou ≤ 1,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine mesurée ≥ 45 mL/min.
  4. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer et les femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates, qui n'allaitent pas et qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant et le jour de commencer le traitement de l'étude.
  5. Hommes désireux d'utiliser au moins une forme de contraception médicalement acceptable pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.
  6. Espérance de vie prévue ≥12 semaines.
  7. Âge ≥18
  8. Tumeur solide localement avancée ou métastatique documentée histologiquement ou cytologiquement, à l'exclusion du lymphome, pour laquelle le traitement standard n'existe pas ou s'est avéré inefficace ou intolérable.
  9. Maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v1.1.

Critère d'exclusion:

  1. Utilisation d'un médicament de traitement 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant AZD1775. Pour les médicaments dont 5 demi-vies sont ≤ 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du traitement antérieur et l'administration du traitement AZD1775 est requis.
  2. Utilisation d'un médicament expérimental au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose du traitement à l'étude.
  3. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours.
  4. Toxicité de grade> 1 d'un traitement antérieur (sauf alopécie ou anorexie).
  5. Incapacité à avaler des médicaments oraux.
  6. Radiothérapie palliative terminée ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude.
  7. Maladie maligne connue du SNC autre que les métastases cérébrales traitées neurologiquement stables.
  8. Médicaments ou produits Rx ou non Rx connus pour être sensibles aux substrats du CYP3A4 ou aux substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant l'administration et retenus jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
  9. Les patients doivent arrêter d'utiliser des médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

  10. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2.

    • Angine de poitrine instable
    • Insuffisance cardiaque congestive
    • Infarctus aigu du myocarde
    • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
    • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
  11. Antécédents de torsades de pointes à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué aux torsades aient été corrigés.

11. Intervalle QTc au repos moyen > 470 msec (calculé selon les normes institutionnelles) à l'entrée dans l'étude obtenu à partir de 3 ECG en 5 minutes ou syndrome du QT long congénital.

12. Enceinte ou allaitante. 13. Infection active grave au moment de l'entrée à l'étude, ou autre condition médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement de l'étude.

14. Présence d'autres cancers invasifs actifs. 15. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: AZD1775
Il s'agit d'une étude à un seul bras dans laquelle tous les patients recevront AZD1775 par voie orale. Les patients continueront à recevoir le traitement par AZD1775 jusqu'à ce que les critères de progression de la maladie, de toxicité intolérable ou d'arrêt soient remplis.
Médicament: AZD1775
Tous les patients recevront une intervention avec AZD1775 par voie orale. Les patients continueront à recevoir le traitement par AZD1775 jusqu'à ce que les critères de progression de la maladie, de toxicité intolérable ou d'arrêt soient remplis.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
L'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) associées à la monothérapie AZD1775 administrée une fois par jour (QD) en cycles de 14 jours (5 jours suivis de 9 jours de repos) chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
Délai: Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours des 2 premiers cycles (28 jours) du traitement en monothérapie par AZD1775.
La DMT sera déterminée par escalade de dose à l'aide d'un plan de cohorte 3+3. Si moins d'un tiers des patients évaluables dans une cohorte donnée (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subit une DLT ; l'escalade peut passer au niveau de dose supérieur suivant. Si l'un des 3 premiers patients inscrits dans une cohorte donnée présente une toxicité limitant la dose (DLT), au moins 3 patients supplémentaires seront inscrits dans cette cohorte. Si une DLT est observée chez un tiers des patients ou plus, la dose à laquelle cela se produit sera considérée comme non tolérée et la DMT aura été dépassée. Le ou les niveaux de dose les plus élevés auxquels moins d'un tiers des patients (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subissent une DLT seront déclarés MTD.
Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours des 2 premiers cycles (28 jours) du traitement en monothérapie par AZD1775.
L'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) associées à la monothérapie AZD1775 administrée une fois par jour (QD) en cycles de 21 jours (5 jours suivis de 2 jours de repos) chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
Délai: Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours du premier cycle (21 jours) de traitement en monothérapie par AZD1775.
La DMT sera déterminée par escalade de dose à l'aide d'un plan de cohorte 3+3. Si moins d'un tiers des patients évaluables dans une cohorte donnée (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subit une DLT ; l'escalade peut passer au niveau de dose supérieur suivant. Si l'un des 3 premiers patients inscrits dans une cohorte donnée présente une toxicité limitant la dose (DLT), au moins 3 patients supplémentaires seront inscrits dans cette cohorte. Si une DLT est observée chez un tiers des patients ou plus, la dose à laquelle cela se produit sera considérée comme non tolérée et la DMT aura été dépassée. Le ou les niveaux de dose les plus élevés auxquels moins d'un tiers des patients (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subissent une DLT seront déclarés MTD.
Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours du premier cycle (21 jours) de traitement en monothérapie par AZD1775.
L'incidence des toxicités limitant la dose (DLT) associées à la monothérapie AZD1775 administrée deux fois par jour (BID) en cycles de 14 jours (5 jours suivis de 9 jours de repos) chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
Délai: Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours des 2 premiers cycles (28 jours) du traitement en monothérapie par AZD1775.
La DMT sera déterminée par escalade de dose à l'aide d'un plan de cohorte 3+3. Si moins d'un tiers des patients évaluables dans une cohorte donnée (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subit une DLT ; l'escalade peut passer au niveau de dose supérieur suivant. Si l'un des 3 premiers patients inscrits dans une cohorte donnée présente une toxicité limitant la dose (DLT), au moins 3 patients supplémentaires seront inscrits dans cette cohorte. Si une DLT est observée chez un tiers des patients ou plus, la dose à laquelle cela se produit sera considérée comme non tolérée et la DMT aura été dépassée. Le ou les niveaux de dose les plus élevés auxquels moins d'un tiers des patients (0 patient sur 3 ou 1 patient sur 6) subissent une DLT seront déclarés MTD.
Les toxicités dose-limitantes seront évaluées au cours des 2 premiers cycles (28 jours) du traitement en monothérapie par AZD1775.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique d'AZD1775 à jeun
Délai: Les échantillons pour l'analyse PK AZD1775 (à jeun) seront prélevés au cycle 1, jour 1 avant la dose et 2 heures après la dose, au cycle 1, jour 5 avant la dose et 1, 2, 4, 6, 8 et 10 heures après la dose. Des échantillons seront également prélevés au cycle 5, jour 3, 4 ou 5 pré-dose et pré-dose tous les 3 à 5 cycles.
Des échantillons de sang pour la détermination de la concentration d'AZD1775 seront prélevés lors de l'augmentation de la dose et de l'expansion de la dose.
Les échantillons pour l'analyse PK AZD1775 (à jeun) seront prélevés au cycle 1, jour 1 avant la dose et 2 heures après la dose, au cycle 1, jour 5 avant la dose et 1, 2, 4, 6, 8 et 10 heures après la dose. Des échantillons seront également prélevés au cycle 5, jour 3, 4 ou 5 pré-dose et pré-dose tous les 3 à 5 cycles.
Concentration plasmatique d'AZD1775 lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses.
Délai: Des échantillons pour l'analyse des effets alimentaires de l'AZD1775 PK seront prélevés 4 heures après l'administration du cycle 2 jour 1. Les sujets jeûneront pendant 10 heures avant l'administration et pendant 4 heures après l'administration, à l'exception du repas riche en graisses 30 minutes après l'administration.
Des échantillons de sang pour la détermination de la concentration d'AZD1775 seront prélevés lors de l'augmentation de la dose et de l'expansion de la dose.
Des échantillons pour l'analyse des effets alimentaires de l'AZD1775 PK seront prélevés 4 heures après l'administration du cycle 2 jour 1. Les sujets jeûneront pendant 10 heures avant l'administration et pendant 4 heures après l'administration, à l'exception du repas riche en graisses 30 minutes après l'administration.
L'incidence des événements indésirables liés au traitement (TEAE) chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
Délai: 6 mois
Les événements indésirables liés au traitement seront évalués par des examens physiques, l'indice de performance ECOG, une numération globulaire complète (FSC) avec différentiel et plaquettes, la chimie clinique et l'hématologie, un ECG à 12 dérivations en trois exemplaires, des modifications des signes vitaux et des symptômes signalés par le patient.
6 mois
La meilleure réponse objective (OR) au traitement sera évaluée par cohorte de niveau de dose selon RECIST v1.1 chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
Délai: 8 semaines

Les critères RECIST v1.1 seront utilisés pour évaluer la réponse au traitement. Les études d'imagerie tumorale seront répétées tous les 4 cycles (8 semaines) pour évaluer la réponse jusqu'à la progression objective de la maladie telle que définie par RECIST v1.1 ou le retrait de l'étude.

La catégorisation de l'évaluation objective de la réponse tumorale sera basée sur les critères de réponse RECIST v1.1 : réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable (SD) et maladie évolutive (PD). La progression de la lésion cible sera calculée par rapport au moment où la charge tumorale était minimale. En l'absence de progression, la réponse tumorale sera calculée par rapport aux mesures tumorales de base obtenues avant le début du traitement.
8 semaines
L'incidence des anomalies de l'intervalle QTc chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.
Délai: 28 jours
28 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

AstraZeneca

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Gerald Falchook, MD, Sarah Cannon Research Institute HealthOne, Denver, CO

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

26 avril 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

26 avril 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 novembre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 novembre 2015

Première publication (Estimé)

20 novembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 juillet 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 juin 2023

Dernière vérification

1 juin 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D6015C00003
  • REFMAL 398 (Autre identifiant: Sarah Cannon Development Innovations)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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