Исследование фазы Ib для определения MTD монотерапии AZD1775 у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями.

Критерии включения:

1. Предыдущее паллиативное облучение было завершено за ≥ 7 дней до начала AZD1775 и выздоровело от любых острых побочных эффектов.
2. Оценка ECOG PS 0 или 1.

3. Базовые лабораторные значения:

   • АНК ≥1500/мкл
   • Гемоглобин (HgB) ≥9 г/дл
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл
   • АЛТ и АСТ ≤3 х ВГН или ≤5 х ВГН, если известны метастазы в печени.
   • Билирубин сыворотки WNL или ≤1,5 ​​x ULN у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или измеренный клиренс креатинина ≥45 мл/мин.
4. Женщины, не способные к деторождению, и женщины с репродуктивным потенциалом, которые согласны использовать адекватные меры контрацепции, не кормящие грудью и имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до и в день начала исследуемого лечения.
5. Мужчины, желающие использовать хотя бы одну приемлемую с медицинской точки зрения форму контрацепции на время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.
6. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥12 недель.
7. Возраст ≥18 лет
8. Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, за исключением лимфомы, для которой стандартная терапия не существует или оказалась неэффективной или непереносимой.
9. Измеряемое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.

Критерий исключения:

1. Использование лечебного препарата за 21 день или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до AZD1775. Для препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет ≤21 день, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и введением лечения AZD1775.
2. Использование исследуемого препарата в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
3. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней до начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства ≤7 дней.
4. Токсичность >1 степени после предшествующей терапии (за исключением алопеции или анорексии).
5. Неспособность глотать пероральные препараты.
6. Паллиативная лучевая терапия завершена ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата.
7. Известные злокачественные заболевания ЦНС, отличные от неврологически стабильных метастазов в головной мозг.
8. Рецептурные или нерецептурные препараты или продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать за 2 недели до введения дозы и приостанавливать до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата.
9. Пациентам следует прекратить прием растительных препаратов за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

10. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 2.

    • Нестабильная стенокардия
    • Хроническая сердечная недостаточность
    • Острый инфаркт миокарда
    • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
    • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
11. История Torsades de pointes, если все факторы риска, которые способствовали Torsades, не были исправлены.

11. Средний интервал QTc в покое >470 мс (рассчитанный в соответствии с установленными стандартами) при включении в исследование, полученный по 3 ЭКГ в течение 5 минут или врожденному синдрому удлиненного интервала QT.

12. Беременные или кормящие. 13. Серьезная активная инфекция на момент включения в исследование или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.

14. Наличие других активных инвазивных раков. 15. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.