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Lurbinectedin 联合伊立替康在特定实体瘤患者中的药代动力学研究

2025年7月8日 更新者：PharmaMar

Lurbinectedin 与伊立替康联合治疗选定晚期实体瘤患者的 I/II 期、多中心、开放标签、临床和药代动力学研究

Lurbinectedin 联合伊立替康的前瞻性、开放标签、剂量范围、非对照 I/II 期研究。 该研究将分为两个阶段：I 期剂量递增阶段和 II 期扩展阶段。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

I 期剂量递增阶段。

在 I 期升级阶段，选定的晚期实体瘤患者将分为三组：Lurbinectedin 升级组、伊立替康升级组和中期升级组。 每组都有不同的剂量递增方案。 治疗周期定义为三周的间隔。

每个剂量水平将包括三到六名患者。 如果剂量限制性毒性 (DLT) 发生在每个队列中不到三分之一的可评估患者中，则可以在每个组中升级到下一个剂量水平。

每组中的 MTD 将是剂量递增期间探索的最低剂量水平，其中三分之一或更多的可评估患者在周期 1 中发展为 DLT。 在任何剂量水平下，如果前三名可评估患者中有一名患有 DLT，则剂量水平应扩大至六名患者。 一旦达到 MTD 或最后剂量水平，将终止剂量递增，以先发生者为准，除非在给定剂量水平下发生的所有 DLT 都与中性粒细胞减少症（即发热性中性粒细胞减少症、4 级中性粒细胞减少症持续 > 3 天或中性粒细胞减少性败血症）相关) 在这种情况下，可以恢复剂量递增，从相同的剂量水平开始并遵循相同的原始时间表，但强制性初级 G-CSF 预防。

一旦达到 MTD，将在立即较低的剂量水平（如果尚未定义 MTD，则在最后剂量水平）招募至少 9 名可评估患者：如果低于 1，则该水平将被确认为 RD前九名可评估患者中的三分之一在第 1 周期期间发展为 DLT。

二期扩建阶段。

如果在一种或多种肿瘤类型中观察到活动迹象，则在为每组定义 RD 后将进入 II 期扩展阶段。 每个 RD 的肿瘤特异性扩展队列（或队列，如果在超过一种允许的肿瘤类型中观察到活动迹象）可能包括每种肿瘤类型大约 20 名接受治疗的患者。 如果在特定组的剂量递增阶段没有观察到疗效迹象，则可以终止向该组招募患者。

此外，一项新的神经内分泌肿瘤 (NEN) 患者队列，约有 40 名接受治疗的患者，将被纳入本研究的 II 期扩展阶段。 该队列中的患者将按照 Lurbinectedin 升级组 I 期升级阶段确定的 RD 进行治疗（Lurbinectedin 2.0 mg/m2 加伊立替康 75 mg/m2 并给予 G-CSF）。 这些患者将被分成两组，每组 20 名接受治疗的患者：

  • 根据 2019 年世界卫生组织 (WHO) 消化系统肿瘤分类，第 1 组将包括患有胃肠胰腺起源或未知原发部位（不包括肺原发性肿瘤）3 级（Ki67 >20%）的 NEN 患者，在进展为第以铂为基础的化疗方案。
  • 根据 2019 年 WHO 肿瘤分类，第 2 组将包括分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤 (P-NETs) 2 级 (Ki-67 3-20%) 或低级别 3 (Ki-67 21-55%) 的患者消化系统，在进展到不超过三个先前的全身治疗线之后。

在发现迄今为止有希望的疗效后，Lurbinectedin 升级组的两个扩展队列将进一步扩展：

  • 小细胞肺癌 (SCLC) 患者队列将扩大到至少 100 名接受二线治疗的患者。
  • 软组织肉瘤 (STS) 患者队列将扩大到 25 至 80 名接受治疗的滑膜肉瘤患者（STS 的一种亚型）

仅在这两个扩展队列中，独立审查委员会 (IRC) 将确定最佳患者反应，并根据 RECIST v.1.1 分配首次记录反应和进展/审查的日期。 IRC 章程中详细描述了 IRC 和算法的操作细节以及专家小组对其的验证。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

316

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Bad Saarow、德国、15526
        • Helios Kilinikum Bad Saarow
      • Berlin、德国、13125
        • HELIOS Klinikum Berlin Buch
  • 意大利
      • Roma、意大利、00128
        • Campus Biomedico
      • Torino、意大利、10060
        • IRCCS Fondazione Candiolo (Turin)
  • 法国
      • Lyon、法国、69373
        • Centre Léon Bérard
      • Villejuif - cedex、法国、94800
        • Institut Gustave Roussy
  • 瑞士
      • Bern、瑞士、CH 3010
        • Inselspital Bern - Medizinische Onkologie
  • 美国
    • California
      • Santa Monica、California、美国、90403
        • Sarcoma Oncology Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital -
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08025
        • Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
      • Barcelona、西班牙、08035
        • Hospital Univeristari Vall d'Hebron
      • Madrid、西班牙、28034
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
      • Madrid、西班牙、28040
        • Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
      • Madrid、西班牙、28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid、西班牙、28046
        • Hospital Universitario La Paz
      • Madrid、西班牙、28050
        • Hospital Universitario Madrid Sanchinarro
      • Madrid、西班牙、28022
        • Hospital Universitario Puerta De Hierro
      • Santander、西班牙、39008
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
      • Santiago De Compostela、西班牙、15706
        • Hospital Clínico Universitario de Santiago
      • Sevilla、西班牙、41013
        • Hospital Virgen Del Rocio
      • Zaragoza、西班牙、50009
        • Hospital Universitario Miguel Servet

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 在任何特定研究程序之前自愿签署并注明日期的书面知情同意书。
  2. 年龄 ≥ 18 岁。
  3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) ≤ 1。
  4. 预期寿命≥3个月。

  5. 经组织学或细胞学证实诊断为以下任何一种肿瘤类型的晚期疾病：

    对于 Lurbinectedin 升级组和 Irinotecan 升级组：

    1. 胶质母细胞瘤。
    2. 软组织肉瘤（不包括胃肠道间质瘤 [GIST]）。
    3. 子宫内膜癌。
    4. 上皮性卵巢癌（包括原发性腹膜疾病和/或输卵管癌和/或子宫内膜腺癌）与铂敏感性无关。
    5. 间皮瘤。
    6. 胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET)。
    7. 小细胞肺癌 (SCLC)。
    8. 胰腺癌。
    9. 胃癌。
    10. 结直肠癌 (CRC)。

    对于中级升级组：

    1. 子宫内膜癌。
    2. 小细胞肺癌。
    3. 如果合适，在研究者和申办者之间讨论后，可以包括其他实体瘤。

    二期扩建阶段：

    1. 胶质母细胞瘤。
    2. 软组织肉瘤（包括滑膜肉瘤），
    3. 子宫内膜癌。
    4. 小细胞肺癌。

    5. 神经内分泌肿瘤。

      • 第 1 组：NENs 3 级（Ki-67 >20%），根据 2019 年 WHO 消化系统肿瘤分类，胃肠胰腺起源或原发部位不明（肺原发性肿瘤将被排除）。
      • 第 2 组：根据 2019 年 WHO 消化系统肿瘤分类，高分化胰腺神经内分泌肿瘤 (P-NETs) 2 级 (Ki-67 3-20%) 或低 3 级 (Ki-67 21-55%)。

  6. 每个患者允许的先前治疗线数如下：

    对于第一阶段升级阶段：

    晚期疾病的先前含细胞毒性化疗方案不超过两条线

    对于 II 期 Lurbinectedin 扩展阶段：

    • 对于 SCLC，一种先前的含铂化疗方案有/无针对程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 或程序性死亡配体-1 (PD-L1) 的抗体。

    • 对于 NEN，

      • 在第 1 组（胃肠胰腺起源或原发部位不明的 NEN 患者，不包括肺原发性肿瘤），进展至一线铂类化疗；和
      • 在第 2 组（具有分化良好的 P-NET 的患者）中，不超过三个先前的全身治疗线（可能包括生长抑素类似物、化学疗法、依维莫司和/或舒尼替尼）。
    • 对于所有其他肿瘤类型，针对晚期疾病的先前含细胞毒性化疗方案不超过两条线。

    既往靶向治疗、激素治疗和免疫治疗（如nivolumab）没有限制。

  7. II 期扩展阶段：RD 的肿瘤特异性队列：

    1. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v.1.1 可测量的疾病。 对于胶质母细胞瘤患者：根据 RECIST v.1.1 和神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准可测量的疾病。
    2. 根据 RECIST v.1.1 在根据上述任何标准的最后一次治疗期间或之后立即记录的疾病进展。 对于胶质母细胞瘤患者：根据 RECIST v.1.1 和 RANO 标准记录的疾病进展。

  8. 自上次抗癌治疗（包括免疫疗法、研究药物和放疗）以来至少三周，并且自亚硝基脲和丝裂霉素 C（全身）以来至少六周。

    对于口服给予的生物/研究性抗癌治疗，上述至少三周的时间可以改变至少五个半衰期之一（以先发生者为准），前提是该治疗是作为单一药物给予的，而不是与其他药物联合使用. 如果不是这种情况，则此异常将不可接受。

    对于胶质母细胞瘤患者：放疗结束后至少 12 周，除非：

    1. 患者在放疗野外有新病灶，或
    2. 患者在进入研究前已接受脑部手术切除肿瘤，组织学证实疾病进展。

    注意：清除期指的是第一个周期给药之日（第 1 天），而不是指注册之日（第 0 天）。

  9. 足够的骨髓、肾、肝和代谢功能（在纳入试验前 ≤ 7 天评估）：

    1. 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L，血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 和绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 2.0 × 10^9/L。
    2. 即使存在肝转移，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 × 正常值上限 (ULN)。
    3. 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 × ULN（≤ 5 × ULN 如果疾病相关/在肝转移的情况下）。
    4. 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 或直接胆红素 ≤ ULN。
    5. 国际标准化比率 (INR) < 1.5（除非患者正在接受口服抗凝治疗）。
    6. 计算的肌酐清除率 (CrCL) ≥ 30 mL/分钟（使用 Cockcroft-Gault 公式）。
    7. 肌酸磷酸激酶 (CPK) ≤ 2.5 × ULN。
    8. 白蛋白 ≥ 3.0 克/分升
  10. 从先前治疗产生的任何不良事件 (AE) 恢复到 ≤ 1 级或基线（不包括脱发和/或皮肤毒性和/或周围神经病变和/或疲劳 ≤ 2 级）。

排除标准：

  1. 伴随疾病/病症：

    1. 过去一年内有不稳定型心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或有临床意义的瓣膜性心脏病的病史或存在。
    2. 有症状的心律失常或任何需要持续治疗的不受控制的心律失常。
    3. 肌病或导致 CPK 显着和持续升高的任何临床情况（> 2.5 × ULN 在相隔一周进行的两次不同测定中）。
    4. 持续慢性饮酒或 Child-Pugh 评分为 B 或 C 的肝硬化。已知的吉尔伯特病。
    5. 活动性不受控制的感染。
    6. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知的丙型肝炎病毒 (HCV) 感染或活动性乙型肝炎。
    7. 任何过去或现在的慢性炎症性结肠和/或肝脏疾病、过去的肠梗阻、假性或亚性闭塞或麻痹。
    8. 明显的症状性肺纤维化或间质性肺炎、胸腔或心脏积液迅速增加和/或需要在 7 天内及时进行局部治疗。
    9. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与患者参与本研究相关的风险
    10. 活动性冠状病毒病 (COVID-19)（这包括通过 PCR 在鼻咽/口咽拭子或鼻拭子中对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 进行阳性检测）。
    11. 对任何研究药物或其赋形剂过敏。
  2. 先前使用 lurbinectedin、trabectedin (Yondelis®) 或拓扑异构酶 I 抑制剂（伊立替康、托泊替康等）进行过治疗。 先前的拓扑异构酶抑制剂（例如伊立替康）仅允许用于结直肠癌患者
  3. 超过 35% 的骨髓既往接受过骨髓或干细胞移植或放射治疗。
  4. 已知脑转移或软脑膜疾病受累。 胶质母细胞瘤病变（原发性或局部晚期）符合条件。 例外：脑转移患者符合条件，前提是他们放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗（允许在筛查前两周内服用类固醇的患者已经逐渐减量）。 必须在基线时提供脑部 CT 扫描或 MRI 结果。
  5. 未使用有效避孕方法的孕妇或哺乳期妇女和生育患者（男性和女性）。 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在试验过程中（以及最后一次输注后至少六个月）使用有效的避孕方法避免怀孕。 有生育能力的男性患者必须同意在试验期间和最后一次输注后的四个月内不要生孩子或捐献精子。
  6. 患者遵守治疗或后续方案的能力受到限制。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Lurbinectedin升级组
伊立替康 75 mg/m^2 作为 90 分钟（-5 分钟/+30 分钟）静脉内 (i.v.) 输注，然后以 1.0 mg/m^2 的起始剂量 Lurbinectedin 作为 60 分钟 (-5 -min/+20-min) i.v. 输注后第 8 天单独使用伊立替康（与第 1 天剂量相同，90 分钟 [-5 分钟/+30 分钟] 静脉注射） 输液）
药品：Lurbinectedin
lurbinectedin (PM01183) 4 毫克小瓶
其他名称：
  • PM01183
药品：伊立替康
伊立替康 40 毫克、100 毫克或 300 毫克小瓶
实验性的：伊立替康升级组
伊立替康 15 mg/m^2 的起始剂量为 90 分钟（-5 分钟/+30 分钟）静脉注射。 输注，然后静脉注射 Lurbinectedin 3.0 mg/m^2 60 分钟（-5 分钟/+20 分钟） 输注后第 8 天单独使用伊立替康（与第 1 天剂量相同，90 分钟 [-5 分钟/+30 分钟] 静脉注射） 输液）。
药品：Lurbinectedin
lurbinectedin (PM01183) 4 毫克小瓶
其他名称：
  • PM01183
药品：伊立替康
伊立替康 40 毫克、100 毫克或 300 毫克小瓶
实验性的：中级升级小组
伊立替康 50 mg/m^2 的起始剂量为 90 分钟（-5 分钟/+30 分钟）静脉注射。 输注，然后静脉注射 Lurbinectedin 2.6 mg/m^2 60 分钟（-5 分钟/+20 分钟） 输液。 该组在第 8 天不给予伊立替康剂量。
药品：Lurbinectedin
lurbinectedin (PM01183) 4 毫克小瓶
其他名称：
  • PM01183
药品：伊立替康
伊立替康 40 毫克、100 毫克或 300 毫克小瓶

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：66个月

MTD 将是剂量递增期间探索的最低剂量水平，其中三分之一或更多的可评估患者在周期 1 中出现 DLT。DLT 是周期 1 期间至少满足以下标准之一的相关 AE：

  • 4 级中性粒细胞减少持续 >3 天
  • 任何持续时间的发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性败血症
  • 4 级血小板减少症/3 级临床出血需要输血
  • 4 级 ALT/AST 增加/3 级持续 >14 天
  • ≥ 2 级 ALT/AST 升高伴随总胆红素升高 ≥ 2.0×ULN 和正常 ALP
  • ≥ 3 级腹泻持续 > 5 天，尽管进行了充分的纠正治疗
  • ≥3级CPK升高
  • ≥3 级非血液学相关 AE，不包括恶心/呕吐、超敏反应、外渗、持续 3 级疲劳
  • 由于任何相关的 AE，第 2 周期的给药延迟从第 22 天起 >15 天
  • 未能满足第 1 周期伊立替康的第 8 天持续标准
66个月
推荐剂量 (RD)
大体时间：66个月

RD 将是剂量递增期间探索的最高剂量水平，其中不到三分之一的患者在第 1 周期期间发生 DLT。DLT 是第 1 周期期间至少满足以下标准之一的相关 AE：

  • 4 级中性粒细胞减少持续 >3 天
  • 任何持续时间的发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性败血症
  • 4 级血小板减少症/3 级临床出血需要输血
  • 4 级 ALT/AST 增加/3 级持续 >14 天
  • ≥ 2 级 ALT/AST 升高伴随总胆红素升高 ≥ 2.0×ULN 和正常 ALP
  • ≥ 3 级腹泻持续 > 5 天，尽管进行了充分的纠正治疗
  • ≥3级CPK升高
  • ≥3 级非血液学相关 AE，不包括恶心/呕吐、超敏反应、外渗、持续 3 级疲劳
  • 由于任何相关的 AE，第 2 周期的给药延迟从第 22 天起 >15 天
  • 未能满足第 1 周期伊立替康的第 8 天持续标准
66个月
反应速度
大体时间：治疗开始后至少六周，最多 66 个月

II 期扩展阶段：疗效反应率是具有任何反应的患者的百分比：部分反应或完全反应。

将根据 RECIST v.1.1 测量抗肿瘤活性。

  • 从基线增加 ≥ 20% 或出现新病灶表示进行性疾病。
  • 目标疾病总和减少 ≥ 30% 表示部分反应。
  • 疾病稳定介于部分反应和进行性疾病之间。
  • 完全反应是所有病变消失，节点测量

包括在每组 RD 的肿瘤特异性扩展队列中的患者，以及新的 NEN 患者队列中的患者，必须根据 RECIST v.1.1（包括卵巢癌患者）进行评估。 具体来说，胶质母细胞瘤患者必须根据 RECIST v.1.1 和 RANO 标准进行评估。 可评估疗效的患者应至少接受一剂完整剂量的 lurbinectedin 和伊立替康。
治疗开始后至少六周，最多 66 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
安全评价
大体时间：自治疗开始至最后一次研究治疗给药后 30 天；或直到开始新的抗肿瘤治疗或死亡
AE 将根据 NCI-CTCAE v.4 进行分级。
自治疗开始至最后一次研究治疗给药后 30 天；或直到开始新的抗肿瘤治疗或死亡
血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：66个月
药代动力学结果测量
66个月
血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：66个月
药代动力学结果测量
66个月
基于终末半衰期 (Vz) 的分布容积
大体时间：66个月
药代动力学结果测量
66个月
稳态分布容积 (Vss)
大体时间：66个月
药代动力学结果测量
66个月
清关 (CL)
大体时间：66个月
药代动力学结果测量
66个月
半衰期 (t1/2)
大体时间：66个月
药代动力学结果测量
66个月
反应持续时间
大体时间：从满足反应标准的日期到疾病进展、复发或死亡的第一个日期，直到研究中最后一名可评估患者（研究结束）纳入后 18 个月，以发生者为准
根据 RECIST v.1.1 或 RANO 对胶质母细胞瘤患者进行评估和测量
从满足反应标准的日期到疾病进展、复发或死亡的第一个日期，直到研究中最后一名可评估患者（研究结束）纳入后 18 个月，以发生者为准
无进展生存期
大体时间：从首次输注研究治疗药物之日起至疾病进展或死亡之日，或直至最后一名可评估患者纳入研究后 18 个月（研究结束），以先发生者为准。
从首次输注研究治疗药物之日到疾病进展或死亡（由于任何原因）之日的时间。 如果在分析时未发生进展或死亡，则无进展生存期 (PFS) 将在最后一次肿瘤评估之日截尾。
从首次输注研究治疗药物之日起至疾病进展或死亡之日，或直至最后一名可评估患者纳入研究后 18 个月（研究结束），以先发生者为准。
总生存期
大体时间：从首次输注研究治疗药物之日起至死亡日期或直至最后一名可评估患者纳入研究后 18 个月（研究结束），以先发生者为准。
从研究治疗药物首次输注日期到死亡日期（由于任何原因）的时间。 没有记录死亡的患者将在已知他们还活着的最后日期进行审查。
从首次输注研究治疗药物之日起至死亡日期或直至最后一名可评估患者纳入研究后 18 个月（研究结束），以先发生者为准。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

PharmaMar

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年5月6日

初级完成 (实际的)

2025年7月1日

研究完成 (实际的)

2025年7月1日

研究注册日期

首次提交

2015年11月5日

首先提交符合 QC 标准的

2015年11月18日

首次发布 (估计的)

2015年11月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年7月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年7月8日

最后验证

2025年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PM1183-A-014-15

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