Farmakokinetisk undersøgelse af lurbinectedin i kombination med irinotecan hos patienter med udvalgte solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for en specifik undersøgelsesprocedure.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 1.
4. Forventet levetid ≥ 3 måneder.

5. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden sygdom af en af ​​følgende tumortyper:

   For Lurbinectedin Escalation Group og Irinotecan Escalation Group:

   1. Glioblastom.
   2. Blødt vævssarkom (eksklusive gastrointestinale stromale tumorer [GIST]).
   3. Endometriekarcinom.
   4. Epitelial ovariecarcinom (herunder primær peritoneal sygdom og/eller æggelederkarcinomer og/eller endometriale adenokarcinomer) uanset platinfølsomhed.
   5. Mesotheliom.
   6. Gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer (GEP-NET).
   7. Småcellet lungekræft (SCLC).
   8. Adenocarcinom i bugspytkirtlen.
   9. Mavekarcinom.
   10. Kolorektalt karcinom (CRC).

   For den mellemliggende eskaleringsgruppe:

   1. Endometriekarcinom.
   2. SCLC.
   3. Andre solide tumorer kan inkluderes, hvis det er relevant, efter diskussion mellem efterforskerne og sponsoren.

   For fase II-udvidelsesfasen:

   1. Glioblastom.
   2. Blødt vævssarkom (inklusive synovialt sarkom),
   3. Endometriekarcinom.
   4. SCLC.

   5. Neuroendokrine tumorer.

      • Gruppe 1: NENs grad 3 (Ki-67 >20%) i henhold til 2019 WHO-klassificeringen af ​​tumorer i fordøjelsessystemet, af gastroenteropancreatisk oprindelse eller ukendt primært sted (primære lungetumorer vil blive udelukket).
      • Gruppe 2: Veldifferentierede pancreas neuroendokrine tumorer (P-NET'er) grad 2 (Ki-67 3-20%) eller lav grad 3 (Ki-67 21-55%) i henhold til 2019 WHO klassificering af tumorer i fordøjelsessystemet.

6. Antallet af tidligere tilladte behandlingslinjer pr. patient vil være som følger:

   For fase I-eskaleringsfasen:

   Ikke mere end to tidligere linjer af cytotoksisk-holdige kemoterapi-regimer til fremskreden sygdom

   For fase II Lurbinectedin-udvidelsesstadiet:

   • Til SCLC, en tidligere linje af platinholdig kemoterapi med/uden antistoffer mod programmeret celledødsprotein-1 (PD-1) eller programmeret dødsligand-1 (PD-L1).

   • For NEN'er,

     • I gruppe 1 (patienter med NEN'er af gastroenteropancreatisk oprindelse eller ukendt primært sted, eksklusive primære lungetumorer), progression til førstelinjes platinbaseret kemoterapi; og
     • I gruppe 2 (patienter med veldifferentierede P-NET'er), ikke mere end tre tidligere linjer med systemisk terapi (der kan omfatte somatostatinanaloger, kemoterapi, everolimus og/eller sunitinib).
   • For alle andre tumortyper, ikke mere end to tidligere linjer med cytotoksisk-holdige kemoterapiregimer for fremskreden sygdom.

   Der er ingen grænse for forudgående målrettet behandling, hormonbehandling og immunterapi (såsom nivolumab).

7. Fase II ekspansionstrin: Tumorspecifik(e) kohorte(r) på RD:

   1. Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v.1.1. Til patienter med glioblastom: Målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1 og Respons Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier.
   2. Dokumenteret sygdomsprogression pr. RECIST v.1.1 under eller umiddelbart efter sidste behandling i henhold til et af de førnævnte kriterier. For patienter med glioblastom: Dokumenteret sygdomsprogression i henhold til RECIST v.1.1 og RANO kriterier.

8. Mindst tre uger siden sidste anticancerbehandling (inklusive immunterapi, forsøgsmedicin og strålebehandling) og mindst seks uger siden nitrosoureas og mitomycin C (systemisk).

   For biologiske/undersøgelsesmæssige anticancerterapier givet oralt, kan den førnævnte periode på mindst tre uger ændres i en af ​​mindst fem halveringstider (alt efter hvad der indtrådte først), forudsat at behandlingen gives som enkeltstof og ikke kombineret med andre lægemidler . Hvis dette ikke er tilfældet, vil denne undtagelse ikke være acceptabel.

   For patienter med glioblastom: mindst 12 uger siden afslutningen af ​​strålebehandling, undtagen hvis:

   1. Patienten har en ny læsion uden for strålebehandlingsområdet, eller
   2. Patienten har gennemgået en hjerneoperation for at fjerne tumoren før studiestart, og progressiv sygdom er blevet bekræftet histologisk.

   Bemærk: udvaskningsperioder vil blive henvist til dagen for administration af første cyklus (dag 1), ikke til registreringsdagen (dag 0).

9. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever- og metabolisk funktion (vurderet ≤ 7 dage før inklusion i forsøget):

   1. Blodpladetal ≥ 100 × 10^9/L, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL og absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × den øvre normalgrænse (ULN), selv i nærvær af levermetastaser.
   3. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hvis sygdomsrelateret/ved levermetastaser).
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN.
   5. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (undtagen hvis patienten er i oral antikoagulationsbehandling).
   6. Beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/minut (ved brug af Cockcroft-Gault-formel).
   7. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumin ≥ 3,0 g/dL
10. Genopretning til grad ≤ 1 eller til baseline fra enhver uønsket hændelse (AE) afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci og/eller kutan toksicitet og/eller perifer neuropati og/eller træthedsgrad ≤ 2).

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidige sygdomme/tilstande:

   1. Anamnese eller tilstedeværelse af ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt eller klinisk signifikant hjerteklapsygdom inden for det foregående år.
   2. Symptomatisk arytmi eller enhver ukontrolleret arytmi, der kræver løbende behandling.
   3. Myopati eller enhver klinisk situation, der forårsager signifikant og vedvarende forhøjelse af CPK (> 2,5 × ULN i to forskellige bestemmelser udført med en uges mellemrum).
   4. Igangværende kronisk alkoholforbrug eller skrumpelever med Child-Pugh score B eller C. Kendt Gilbert sygdom.
   5. Aktiv ukontrolleret infektion.
   6. Kendt human immundefektvirus (HIV) eller kendt hepatitis C virus (HCV) infektion eller aktiv hepatitis B.
   7. Enhver tidligere eller nuværende kronisk inflammatorisk tyktarms- og/eller leversygdom, tidligere intestinal obstruktion, pseudo- eller subokklusion eller lammelse.
   8. Tydelig symptomatisk lungefibrose eller interstitiel lungebetændelse, pleural eller hjertevæske, der hurtigt øges og/eller nødvendiggør hurtig lokal behandling inden for syv dage.
   9. Enhver anden større sygdom, der efter efterforskerens vurdering væsentligt vil øge risikoen forbundet med patientens deltagelse i denne undersøgelse
   10. Aktiv Coronavirus-sygdom (COVID-19) (dette inkluderer positiv test for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) i nasopharyngeale/oropharyngeale podninger eller nasale podninger ved PCR).
   11. Overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller deres hjælpestoffer.
2. Forudgående behandling med lurbinectedin, trabectedin (Yondelis®) eller topoisomerase I-hæmmere (irinotecan, topotecan, etc.). Tidligere topoisomerasehæmmere (f.eks. irinotecan) er kun tilladt hos patienter med kolorektalt karcinom
3. Tidligere knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller strålebehandling i mere end 35 % af knoglemarven.
4. Kendte hjernemetastaser eller involvering af leptomeningeal sygdom. Glioblastomlæsioner (primære eller lokalt fremskredne) er berettigede. Undtagelse: patienter med hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling ( patienter, der tager steroider i færd med at blive nedtrappet inden for to uger før screening, er tilladt). Hjerne CT-scanning eller MR-resultater skal gives ved baseline.
5. Kvinder, der er gravide eller ammer, og fertile patienter (mænd og kvinder), som ikke bruger en effektiv præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet i løbet af forsøget (og i mindst seks måneder efter den sidste infusion). Fertile mandlige patienter skal acceptere at afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd under forsøget og i fire måneder efter den sidste infusion.
6. Begrænsning af patientens mulighed for at overholde behandlings- eller opfølgningsprotokollen.