Badanie farmakokinetyczne lurbinektedyny w skojarzeniu z irynotekanem u pacjentów z wybranymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą konkretnego badania.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

5. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanej choroby jednego z następujących typów nowotworów:

   Dla Grupy ds. eskalacji Lurbinectedin i Grupy ds. eskalacji irynotekanu:

   1. glejaka wielopostaciowego.
   2. Mięsak tkanek miękkich (z wyjątkiem nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego [GIST]).
   3. Rak endometrium.
   4. Nabłonkowy rak jajnika (w tym pierwotna choroba otrzewnej i/lub raki jajowodów i/lub gruczolakoraki endometrium) niezależnie od wrażliwości na platynę.
   5. międzybłoniak.
   6. Guzy neuroendokrynne żołądka i jelit (GEP-NET).
   7. Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC).
   8. Gruczolakorak trzustki.
   9. Rak żołądka.
   10. Rak jelita grubego (CRC).

   Dla średniozaawansowanej grupy eskalacji:

   1. Rak endometrium.
   2. SCLC.
   3. Inne guzy lite mogą zostać uwzględnione, jeśli to właściwe, po omówieniu przez Badaczy i Sponsora.

   Dla etapu rozbudowy fazy II:

   1. glejaka wielopostaciowego.
   2. Mięsak tkanek miękkich (w tym mięsak maziówkowy),
   3. Rak endometrium.
   4. SCLC.

   5. Guzy neuroendokrynne.

      • Grupa 1: NEN stopnia 3. (Ki-67 >20%) według klasyfikacji WHO z 2019 r. dla nowotworów przewodu pokarmowego pochodzenia żołądkowo-jelitowo-trzustkowego lub o nieznanej lokalizacji pierwotnej (wykluczone zostaną guzy pierwotne płuca).
      • Grupa 2: Dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne trzustki (P-NET) stopnia 2. (Ki-67 3-20%) lub niskiego stopnia 3. (Ki-67 21-55%) zgodnie z klasyfikacją nowotworów przewodu pokarmowego WHO z 2019 r.

6. Dozwolona liczba wcześniejszych linii terapii na pacjenta będzie następująca:

   Etap eskalacji fazy I:

   Nie więcej niż dwie wcześniejsze linie schematów chemioterapii zawierających cytotoksyczne w zaawansowanej chorobie

   Faza II etapu ekspansji lubinektedyny:

   • W przypadku SCLC jedna wcześniejsza linia chemioterapii zawierającej platynę z/bez przeciwciał przeciwko białku zaprogramowanej śmierci komórkowej-1 (PD-1) lub ligandowi programowanej śmierci-1 (PD-L1).

   • dla NEN,

     • W grupie 1 (pacjenci z NEN pochodzenia żołądkowo-jelitowo-trzustkowego lub o nieznanej lokalizacji pierwotnej, z wyłączeniem pierwotnych guzów płuca), progresja do pierwszego rzutu chemioterapii opartej na związkach platyny; oraz
     • W grupie 2 (pacjenci z dobrze zróżnicowanymi P-NET) nie więcej niż trzy wcześniejsze linie leczenia systemowego (które mogą obejmować analogi somatostatyny, chemioterapię, ewerolimus i/lub sunitynib).
   • W przypadku wszystkich innych typów nowotworów nie więcej niż dwie wcześniejsze linie schematów chemioterapii zawierających cytotoksyczne w zaawansowanej chorobie.

   Nie ma ograniczeń co do wcześniejszej terapii celowanej, terapii hormonalnej i immunoterapii (takiej jak niwolumab).

7. Etap ekspansji fazy II: kohorta (kohorty) specyficzne dla guza w RD:

   1. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1. Dla pacjentów z glejakiem: mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v.1.1 i oceny odpowiedzi w neuro-onkologii (RANO).
   2. Udokumentowana progresja choroby zgodnie z RECIST v.1.1 podczas lub bezpośrednio po ostatniej terapii zgodnie z którymkolwiek z wyżej wymienionych kryteriów. Dla pacjentów z glejakiem: Udokumentowana progresja choroby zgodnie z kryteriami RECIST v.1.1 i RANO.

8. Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej terapii przeciwnowotworowej (w tym immunoterapii, leków eksperymentalnych i radioterapii) i co najmniej sześć tygodni od nitrozomocznika i mitomycyny C (ogólnoustrojowo).

   W przypadku biologicznych/badawczych terapii przeciwnowotworowych podawanych doustnie wspomniany okres co najmniej trzech tygodni można zmienić na jeden z co najmniej pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich wystąpi wcześniej), pod warunkiem, że terapia jest podawana jako pojedynczy środek i nie jest łączona z innymi lekami . Jeśli tak nie jest, wyjątek ten nie będzie akceptowany.

   Dla pacjentów z glejakiem wielopostaciowym: co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii, chyba że:

   1. Pacjent ma nową zmianę poza polem radioterapii lub
   2. Pacjent przeszedł operację mózgu w celu usunięcia guza przed włączeniem do badania, a postępującą chorobę potwierdzono histologicznie.

   Uwaga: okresy wypłukiwania będą odnosić się do dnia podania pierwszego cyklu (Dzień 1), a nie do dnia rejestracji (Dzień 0).

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek, wątroby i metabolizmu (oceniana ≤ 7 dni przed włączeniem do badania):

   1. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/l.
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × górna granica normy (GGN), nawet w obecności przerzutów do wątroby.
   3. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli jest związana z chorobą/w przypadku przerzutów do wątroby).
   4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN.
   5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 (z wyjątkiem pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe).
   6. Obliczony klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta).
   7. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 × GGN.
   8. Albumina ≥ 3,0 g/dl
10. Powrót do stopnia ≤ 1 lub do stanu wyjściowego po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia (z wyłączeniem łysienia i/lub toksyczności skórnej i/lub neuropatii obwodowej i/lub stopnia zmęczenia ≤ 2).

Kryteria wyłączenia:

1. Współistniejące choroby/stany:

   1. Historia lub obecność niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca lub klinicznie istotnej wady zastawkowej serca w ciągu ostatniego roku.
   2. Objawowa arytmia lub jakakolwiek niekontrolowana arytmia wymagająca ciągłego leczenia.
   3. Miopatia lub jakakolwiek sytuacja kliniczna, która powoduje znaczne i trwałe zwiększenie aktywności CPK (> 2,5 × GGN w dwóch różnych oznaczeniach wykonanych w odstępie tygodnia).
   4. Ciągłe przewlekłe spożywanie alkoholu lub marskość wątroby z wynikiem B lub C w skali Childa-Pugha. Znana choroba Gilberta.
   5. Aktywna niekontrolowana infekcja.
   6. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B.
   7. Jakakolwiek przewlekła choroba zapalna okrężnicy i/lub wątroby w przeszłości lub obecna, przebyta niedrożność jelit, rzekoma lub subokluzja lub porażenie.
   8. Wyraźne objawowe zwłóknienie płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc, szybko narastający wysięk opłucnowy lub sercowy i/lub wymagające natychmiastowego leczenia miejscowego w ciągu siedmiu dni.
   9. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem pacjenta w tym badaniu
   10. Aktywna choroba koronawirusowa (COVID-19) (obejmuje to pozytywny wynik testu na obecność koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) w wymazach z jamy nosowo-gardłowej/ustno-gardłowej lub wymazach z nosa metodą PCR).
   11. Nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich substancje pomocnicze.
2. Wcześniejsze leczenie lurbinektedyną, trabektedyną (Yondelis®) lub inhibitorami topoizomerazy I (irynotekan, topotekan itp.). Wcześniejsze inhibitory topoizomerazy (np. irynotekan) są dozwolone tylko u pacjentów z rakiem jelita grubego
3. Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub radioterapia w ponad 35% szpiku kostnego.
4. Znane przerzuty do mózgu lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych. Kwalifikują się zmiany glejaka (pierwotne lub miejscowo zaawansowane). Wyjątek: pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami ( dopuszcza się pacjentów przyjmujących sterydy w trakcie zmniejszania dawki w ciągu dwóch tygodni przed badaniem przesiewowym). Wyniki tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego mózgu muszą być dostarczone na początku badania.
5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz płodne pacjentki (mężczyźni i kobiety), które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży w trakcie badania (i przez co najmniej sześć miesięcy po ostatniej infuzji). Płodni pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia podczas badania i przez cztery miesiące po ostatniej infuzji.
6. Ograniczenie zdolności pacjenta do przestrzegania protokołu leczenia lub obserwacji.