Farmakokinetisk studie av lurbinectedin i kombination med irinotekan hos patienter med utvalda solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före någon specifik studieprocedur.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤ 1.
4. Förväntad livslängd ≥ 3 månader.

5. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad sjukdom av någon av följande tumörtyper:

   För Lurbinectedin Escalation Group och Irinotecan Escalation Group:

   1. Glioblastom.
   2. Mjukdelssarkom (exklusive gastrointestinala stromala tumörer [GIST]).
   3. Endometriekarcinom.
   4. Epitelial ovariekarcinom (inklusive primär peritoneal sjukdom och/eller äggledarkarcinom och/eller endometrieadenokarcinom) oavsett platinakänslighet.
   5. Mesoteliom.
   6. Gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer (GEP-NET).
   7. Småcellig lungcancer (SCLC).
   8. Pankreatisk adenokarcinom.
   9. Magkarcinom.
   10. Kolorektalt karcinom (CRC).

   För den mellanliggande eskaleringsgruppen:

   1. Endometriekarcinom.
   2. SCLC.
   3. Andra solida tumörer kan inkluderas, om så är lämpligt, efter diskussion mellan utredarna och sponsorn.

   För fas II expansionsskedet:

   1. Glioblastom.
   2. Mjukdelssarkom (inklusive synovialt sarkom),
   3. Endometriekarcinom.
   4. SCLC.

   5. Neuroendokrina tumörer.

      • Grupp 1: NENs grad 3 (Ki-67 >20%) enligt WHO-klassificeringen 2019 av tumörer i matsmältningssystemet, av gastroenteropankreatiskt ursprung eller okänt primärt ställe (primära lungtumörer kommer att uteslutas).
      • Grupp 2: Väl differentierade pankreatiska neuroendokrina tumörer (P-NETs) grad 2 (Ki-67 3-20%) eller låg grad 3 (Ki-67 21-55%) enligt 2019 WHO-klassificering av tumörer i matsmältningssystemet.

6. Antalet tidigare tillåtna behandlingsrader per patient kommer att vara följande:

   För fas I-eskaleringsstadiet:

   Inte mer än två tidigare rader av cytotoxiska kemoterapiregimer för avancerad sjukdom

   För fas II Lurbinectedin-expansionsstadiet:

   • För SCLC, en tidigare linje av platina-innehållande kemoterapi med/utan antikroppar mot programmerad celldödsprotein-1 (PD-1) eller programmerad dödsligand-1 (PD-L1).

   • För NEN,

     • I grupp 1 (patienter med NEN av gastroenteropankreatiskt ursprung eller okänt primärt ställe, exklusive primära lungtumörer), progression till första linjens platinabaserad kemoterapi; och
     • I grupp 2 (patienter med väldifferentierade P-NET), inte mer än tre tidigare rader av systemisk terapi (som kan inkludera somatostatinanaloger, kemoterapi, everolimus och/eller sunitinib).
   • För alla andra tumörtyper, inte mer än två tidigare rader av cytotoxiska kemoterapiregimer för avancerad sjukdom.

   Det finns ingen gräns för tidigare riktad terapi, hormonbehandling och immunterapi (som nivolumab).

7. Fas II expansionsstadium: Tumörspecifika kohorter vid RD:

   1. Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1. För patienter med glioblastom: Mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1 och Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier.
   2. Dokumenterad sjukdomsprogression per RECIST v.1.1 under eller omedelbart efter den senaste behandlingen enligt något av de ovannämnda kriterierna. För patienter med glioblastom: Dokumenterad sjukdomsprogression enligt RECIST v.1.1 och RANO-kriterier.

8. Minst tre veckor sedan den senaste anticancerbehandlingen (inklusive immunterapi, prövningsläkemedel och strålbehandling), och minst sex veckor sedan nitrosoureas och mitomycin C (systemiskt).

   För biologiska/utredande anticancerterapier som ges oralt, kan den ovannämnda perioden på minst tre veckor ändras för en av minst fem halveringstider (beroende på vilket som inträffade först), förutsatt att behandlingen ges som enstaka medel och inte kombineras med andra läkemedel . Om så inte är fallet kommer detta undantag inte att godtas.

   För patienter med glioblastom: minst 12 veckor efter avslutad strålbehandling, förutom om:

   1. Patienten har en ny lesion utanför strålbehandlingsområdet, eller
   2. Patienten har genomgått en hjärnoperation för att avlägsna tumören innan studiestarten, och progressiv sjukdom har bekräftats histologiskt.

   Obs: tvättningsperioder kommer att hänvisas till dagen för administrering av första cykeln (dag 1), inte till registreringsdagen (dag 0).

9. Tillräcklig benmärgs-, njur-, lever- och metabolisk funktion (bedömd ≤ 7 dagar innan inkludering i prövningen):

   1. Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL och absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × den övre normalgränsen (ULN), även i närvaro av levermetastaser.
   3. Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN om sjukdomsrelaterat/vid levermetastaser).
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN.
   5. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (förutom om patienten är på oral antikoaguleringsbehandling).
   6. Beräknat kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/minut (med Cockcroft-Gaults formel).
   7. Kreatinfosfokinas (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumin ≥ 3,0 g/dL
10. Återhämtning till grad ≤ 1 eller till baslinje från alla biverkningar (AE) som härrör från tidigare behandling (exklusive alopeci och/eller kutan toxicitet och/eller perifer neuropati och/eller trötthet grad ≤ 2).

Exklusions kriterier:

1. Samtidiga sjukdomar/tillstånd:

   1. Historik eller förekomst av instabil angina, hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt eller kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom under det föregående året.
   2. Symtomatisk arytmi eller någon okontrollerad arytmi som kräver pågående behandling.
   3. Myopati eller någon klinisk situation som orsakar signifikant och ihållande höjning av CPK (> 2,5 × ULN i två olika bestämningar utförda med en veckas mellanrum).
   4. Pågående kronisk alkoholkonsumtion eller cirros med Child-Pugh poäng B eller C. Känd Gilberts sjukdom.
   5. Aktiv okontrollerad infektion.
   6. Känd humant immunbristvirus (HIV) eller känd hepatit C-virus (HCV) infektion eller aktiv hepatit B.
   7. Varje tidigare eller nuvarande kronisk inflammatorisk kolon- och/eller leversjukdom, tidigare intestinal obstruktion, pseudo- eller subocklusion eller förlamning.
   8. Uppenbar symtomatisk lungfibros eller interstitiell pneumonit, pleural eller hjärtutgjutning ökar snabbt och/eller kräver snabb lokal behandling inom sju dagar.
   9. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med patientens deltagande i denna studie
   10. Aktiv Coronavirus-sjukdom (COVID-19) (detta inkluderar positivt test för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) i nasofaryngeala/orofaryngeala pinnar eller nasala pinnar med PCR).
   11. Överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller deras hjälpämnen.
2. Tidigare behandling med lurbinectedin, trabectedin (Yondelis®) eller topoisomeras I-hämmare (irinotekan, topotekan, etc.). Tidigare topoisomerasinhibitorer (t.ex. irinotekan) är endast tillåtna hos patienter med kolorektalt karcinom
3. Tidigare benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller strålbehandling i mer än 35 % av benmärgen.
4. Kända hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdomsinblandning. Glioblastom lesioner (primär eller lokalt avancerade) är berättigade. Undantag: patienter med hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildbehandling (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling ( patienter som tar steroider som redan håller på att minskas inom två veckor före screening är tillåtna). Hjärn-CT-skanning eller MRT-resultat måste tillhandahållas vid baslinjen.
5. Kvinnor som är gravida eller ammar och fertila patienter (män och kvinnor) som inte använder en effektiv preventivmetod. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under prövningens gång (och i minst sex månader efter den senaste infusionen). Fertila manliga patienter måste gå med på att avstå från att skaffa barn eller donera spermier under prövningen och i fyra månader efter den sista infusionen.
6. Begränsning av patientens förmåga att följa behandlings- eller uppföljningsprotokollet.