Lurbinektediinin farmakokineettinen tutkimus yhdessä irinotekaanin kanssa potilailla, joilla on tiettyjä kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen erityistä tutkimusmenettelyä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤ 1.
4. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.

5. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi minkä tahansa seuraavista kasvaintyypeistä edenneen taudin:

   Lurbinectedin Escalation Group ja Irinotecan Escalation Group:

   1. Glioblastooma.
   2. Pehmytkudossarkooma (paitsi maha-suolikanavan stroomakasvaimia [GIST]).
   3. Endometriumin karsinooma.
   4. Epiteelin munasarjasyöpä (mukaan lukien primaarinen vatsakalvon sairaus ja/tai munanjohtimien karsinoomat ja/tai endometriumin adenokarsinoomat) platinaherkkyydestä riippumatta.
   5. Mesoteliooma.
   6. Gastroenteropankreaattiset neuroendokriiniset kasvaimet (GEP-NET).
   7. Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC).
   8. Haiman adenokarsinooma.
   9. Mahalaukun syöpä.
   10. Kolorektaalinen karsinooma (CRC).

   Keskitason eskalointiryhmälle:

   1. Endometriumin karsinooma.
   2. SCLC.
   3. Muita kiinteitä kasvaimia voidaan tarvittaessa sisällyttää tutkijoiden ja sponsorin välisen keskustelun jälkeen.

   Vaiheen II laajennusvaiheeseen:

   1. Glioblastooma.
   2. pehmytkudossarkooma (mukaan lukien synoviaalinen sarkooma),
   3. Endometriumin karsinooma.
   4. SCLC.

   5. Neuroendokriiniset kasvaimet.

      • Ryhmä 1: NEN:t luokka 3 (Ki-67 > 20 %) WHO:n vuoden 2019 ruoansulatuskanavan kasvaimien luokituksen mukaan, jotka ovat peräisin gastroenteropankreaattisesta tai tuntemattomasta ensisijaisesta paikasta (keuhkojen primaariset kasvaimet jätetään pois).
      • Ryhmä 2: Hyvin erilaistuneet haiman neuroendokriiniset kasvaimet (P-NET) luokka 2 (Ki-67 3-20 %) tai matala aste 3 (Ki-67 21-55 %) WHO:n vuoden 2019 ruuansulatusjärjestelmän kasvainten luokituksen mukaan.

6. Potilasta kohti sallittu aikaisempien hoitolinjojen määrä on seuraava:

   Vaiheen I eskalaatiovaihe:

   Enintään kaksi aikaisempaa sytotoksisia aineita sisältävää kemoterapia-ohjelmaa pitkälle edenneen taudin hoitoon

   Vaiheen II Lurbinectedinin laajennusvaiheelle:

   • SCLC:ssä yksi aikaisempi sarja platinaa sisältävää kemoterapiaa ohjelmoitua solukuoleman proteiinia 1 (PD-1) tai ohjelmoitua kuoleman ligandia 1 (PD-L1) vastaan ​​suunnatuilla vasta-aineilla tai ilman.

   • NEN:ille,

     • Ryhmässä 1 (potilaat, joilla on gastroenteropankreaattista alkuperää tai tuntematon ensisijainen paikka, lukuun ottamatta keuhkojen primaarisia kasvaimia), eteneminen ensilinjan platinapohjaiseen kemoterapiaan; ja
     • Ryhmässä 2 (potilaat, joilla on hyvin erilaistuneet P-NET:t), enintään kolme aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa (johon voi sisältyä somatostatiinianalogeja, kemoterapiaa, everolimuusia ja/tai sunitinibiä).
   • Kaikille muille kasvaintyypeille korkeintaan kaksi aikaisempaa sytotoksisia aineita sisältävää kemoterapia-ohjelmaa pitkälle edenneen taudin hoitoon.

   Aikaisemmille kohdistetuille hoidoille, hormonihoidolle ja immuunihoidolle (kuten nivolumabi) ei ole rajoituksia.

7. Vaiheen II laajennusvaihe: Kasvainspesifiset kohortti(t) RD:ssä:

   1. Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v.1.1 mukaisesti. Glioblastoomapotilaat: Mitattavissa oleva sairaus RECIST v.1.1:n ja Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) -kriteerien mukaan.
   2. Dokumentoitu taudin eteneminen RECIST v.1.1:n mukaan viimeisen hoidon aikana tai välittömästi sen jälkeen minkä tahansa edellä mainitun kriteerin mukaisesti. Glioblastoomapotilaat: Dokumentoitu taudin eteneminen RECIST v.1.1- ja RANO-kriteerien mukaan.

8. Vähintään kolme viikkoa edellisestä syöpähoidosta (mukaan lukien immunoterapia, tutkimuslääkkeet ja sädehoito) ja vähintään kuusi viikkoa nitrosoureoista ja mitomysiini C:stä (systeeminen).

   Suun kautta annettavien biologisten/tutkittavien syövän hoitojen osalta edellä mainittua vähintään kolmen viikon ajanjaksoa voidaan muuttaa vähintään viidestä puoliintumisajasta (sen mukaan kumpi tapahtui ensin), edellyttäen, että hoito annetaan yksinään eikä sitä yhdistetä muiden lääkkeiden kanssa. . Jos näin ei ole, tätä poikkeusta ei voida hyväksyä.

   Glioblastoomapotilaat: vähintään 12 viikkoa sädehoidon päättymisestä, paitsi jos:

   1. Potilaalla on uusi leesio sädehoitoalan ulkopuolella tai
   2. Potilaalle on tehty aivoleikkaus kasvaimen poistamiseksi ennen tutkimukseen tuloa, ja etenevä sairaus on vahvistettu histologisesti.

   Huomautus: huuhtoutumisajat viittaavat ensimmäisen jakson antopäivään (päivä 1), ei rekisteröintipäivään (päivä 0).

9. Riittävä luuytimen, munuaisten, maksan ja metabolinen toiminta (arvioitu ≤ 7 päivää ennen tutkimukseen osallistumista):

   1. Verihiutalemäärä ≥ 100 × 10^9/l, hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/l.
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × normaalin yläraja (ULN), jopa maksametastaasien läsnä ollessa.
   3. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, jos se liittyy sairauteen / maksametastaasien tapauksessa).
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai suora bilirubiini ≤ ULN.
   5. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 (paitsi jos potilas saa oraalista antikoagulanttihoitoa).
   6. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≥ 30 ml/minuutti (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa).
   7. Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumiini ≥ 3,0 g/dl
10. Toipuminen asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon mistä tahansa aiemmasta hoidosta johtuvasta haittatapahtumasta (pois lukien hiustenlähtö ja/tai ihotoksisuus ja/tai perifeerinen neuropatia ja/tai väsymysaste ≤ 2).

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikaiset sairaudet/tilat:

   1. Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä läppäsydänsairaus edellisen vuoden aikana.
   2. Oireinen rytmihäiriö tai mikä tahansa hallitsematon rytmihäiriö, joka vaatii jatkuvaa hoitoa.
   3. Myopatia tai mikä tahansa kliininen tilanne, joka aiheuttaa merkittävää ja jatkuvaa CPK-arvon nousua (> 2,5 × ULN kahdessa eri määrityksessä, jotka tehtiin viikon välein).
   4. Jatkuva krooninen alkoholinkäyttö tai kirroosi, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C. Tunnettu Gilbertin tauti.
   5. Aktiivinen hallitsematon infektio.
   6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai tunnettu hepatiitti C -virus (HCV) tai aktiivinen hepatiitti B.
   7. Mikä tahansa mennyt tai nykyinen krooninen tulehduksellinen paksusuolen ja/tai maksasairaus, mennyt suolitukos, pseudo- tai subokkluusio tai halvaus.
   8. Selvä oireinen keuhkofibroosi tai interstitiaalinen pneumoniitti, nopeasti lisääntyvä keuhkopussin tai sydämen effuusio ja/tai vaativat nopeaa paikallista hoitoa seitsemän päivän kuluessa.
   9. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi riskiä, ​​joka liittyy potilaan osallistumiseen tähän tutkimukseen
   10. Aktiivinen koronavirustauti (COVID-19) (tämä sisältää positiivisen testin vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) varalta nenänielun/suunielun tai nenäpyyhkäisynä PCR:llä).
   11. Yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai niiden apuaineille.
2. Aiempi hoito lurbinektediinillä, trabektediinillä (Yondelis®) tai topoisomeraasi I:n estäjillä (irinotekaani, topotekaani jne.). Aiemmat topoisomeraasin estäjät (esim. irinotekaani) ovat sallittuja vain potilailla, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä.
3. Aiempi luuydin- tai kantasolusiirto tai sädehoito yli 35 %:lla luuytimestä.
4. Tunnetut aivometastaasit tai leptomeningeaalisen sairauden osallisuus. Glioblastoomaleesiot (primaariset tai paikallisesti edenneet) ovat kelvollisia. Poikkeus: potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat radiologisesti stabiileja, eli heillä ei ole todisteita etenemisestä vähintään 4 viikkoon toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulee tehdä tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti vakaa ja ilman steroidihoitoa ( potilaat, jotka ottavat steroideja, joita ollaan jo vähentämässä kahden viikon aikana ennen seulontaa). Aivojen CT-skannaus tai MRI-tulokset on toimitettava lähtötilanteessa.
5. Raskaana olevat tai imettävät naiset ja hedelmälliset potilaat (miehet ja naiset), jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi tutkimuksen aikana (ja vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen). Hedelmällisten miespotilaiden on suostuttava olemaan synnyttämättä lasta tai luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja neljän kuukauden ajan viimeisen infuusion jälkeen.
6. Rajoitetaan potilaan kykyä noudattaa hoito- tai seurantaprotokollaa.