Studio farmacocinetico della lurbinectedina in combinazione con irinotecan in pazienti con tumori solidi selezionati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato prima di qualsiasi procedura di studio specifica.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

5. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di malattia avanzata di uno dei seguenti tipi di tumore:

   Per Lurbinectedin Escalation Group e Irinotecan Escalation Group:

   1. Glioblastoma.
   2. Sarcoma dei tessuti molli (esclusi i tumori stromali gastrointestinali [GIST]).
   3. Carcinoma dell'endometrio.
   4. Carcinoma ovarico epiteliale (incluse malattie peritoneali primarie e/o carcinomi delle tube di Falloppio e/o adenocarcinomi endometriali) indipendentemente dalla sensibilità al platino.
   5. Mesotelioma.
   6. Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET).
   7. Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).
   8. Adenocarcinoma pancreatico.
   9. Carcinoma gastrico.
   10. Carcinoma colorettale (CRC).

   Per il gruppo di escalation intermedio:

   1. Carcinoma dell'endometrio.
   2. SCLC.
   3. Altri tumori solidi possono essere inclusi, se appropriato, dopo la discussione tra gli investigatori e lo sponsor.

   Per la fase di espansione della Fase II:

   1. Glioblastoma.
   2. sarcoma dei tessuti molli (compreso il sarcoma sinoviale),
   3. Carcinoma dell'endometrio.
   4. SCLC.

   5. Tumori neuroendocrini.

      • Gruppo 1: NEN di grado 3 (Ki-67 >20%) secondo la classificazione OMS 2019 dei tumori dell'apparato digerente, di origine gastroenteropancreatica o sede primitiva sconosciuta (saranno esclusi i tumori primitivi del polmone).
      • Gruppo 2: Tumori neuroendocrini pancreatici ben differenziati (P-NET) di grado 2 (Ki-67 3-20%) o basso grado 3 (Ki-67 21-55%) secondo la classificazione dell'OMS del 2019 dei tumori dell'apparato digerente.

6. Il numero di linee di terapia precedenti consentite per paziente sarà il seguente:

   Per la fase di escalation della fase I:

   Non più di due linee precedenti di regimi chemioterapici contenenti citotossici per malattia avanzata

   Per lo stadio di espansione Lurbinectedina di fase II:

   • Per SCLC, una precedente linea di chemioterapia contenente platino con/senza anticorpi contro la proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1) o il ligando di morte programmata-1 (PD-L1).

   • Per le NEN,

     • Nel Gruppo 1 (pazienti con NEN di origine gastroenteropancreatica o sede primitiva sconosciuta, esclusi i tumori primari del polmone), progressione alla chemioterapia di prima linea a base di platino; e
     • Nel Gruppo 2 (pazienti con P-NET ben differenziati), non più di tre precedenti linee di terapia sistemica (che possono includere analoghi della somatostatina, chemioterapia, everolimus e/o sunitinib).
   • Per tutti gli altri tipi di tumore, non più di due linee precedenti di regimi chemioterapici contenenti citotossici per malattia avanzata.

   Non vi è alcun limite per una precedente terapia mirata, terapia ormonale e immunoterapia (come nivolumab).

7. Stadio di espansione di fase II: Coorte/i tumore-specifica al RD:

   1. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v.1.1. Per i pazienti con glioblastoma: malattia misurabile secondo i criteri RECIST v.1.1 e Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
   2. Progressione della malattia documentata secondo RECIST v.1.1 durante o immediatamente dopo l'ultima terapia in base a uno dei criteri sopra menzionati. Per i pazienti con glioblastoma: progressione della malattia documentata secondo i criteri RECIST v.1.1 e RANO.

8. Almeno tre settimane dall'ultima terapia antitumorale (inclusi immunoterapia, farmaci sperimentali e radioterapia) e almeno sei settimane dall'assunzione di nitrosourea e mitomicina C (sistemica).

   Per le terapie antitumorali biologiche/sperimentali somministrate per via orale, il suddetto periodo di almeno tre settimane potrebbe essere modificato per una delle almeno cinque emivite (a seconda di quale si sia verificata per prima), a condizione che la terapia sia somministrata come agente singolo e non in combinazione con altri farmaci . In caso contrario, questa eccezione non sarà accettabile.

   Per i pazienti con glioblastoma: almeno 12 settimane dalla fine della radioterapia, tranne se:

   1. Il paziente ha una nuova lesione al di fuori del campo radioterapico, o
   2. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico al cervello per rimuovere il tumore prima dell'ingresso nello studio e la progressione della malattia è stata confermata istologicamente.

   Nota: i periodi di washout saranno riferiti al giorno della somministrazione del primo ciclo (Giorno 1), non al giorno della registrazione (Giorno 0).

9. Adeguata funzionalità midollare, renale, epatica e metabolica (valutata ≤ 7 giorni prima dell'inclusione nello studio):

   1. Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × il limite superiore della norma (ULN), anche in presenza di metastasi epatiche.
   3. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN se correlato alla malattia/in caso di metastasi epatiche).
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ ULN.
   5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 (eccetto se il paziente è in terapia anticoagulante orale).
   6. Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥ 30 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
   7. Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumina ≥ 3,0 g/dL
10. Recupero al grado ≤ 1 o al basale da qualsiasi evento avverso (AE) derivato da un trattamento precedente (esclusi alopecia e/o tossicità cutanea e/o neuropatia periferica e/o grado di affaticamento ≤ 2).

Criteri di esclusione:

1. Malattie/condizioni concomitanti:

   1. Storia o presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia valvolare clinicamente significativa nell'anno precedente.
   2. Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia incontrollata che richieda un trattamento continuo.
   3. Miopatia o qualsiasi situazione clinica che causi un aumento significativo e persistente di CPK (> 2,5 × ULN in due diverse determinazioni eseguite a distanza di una settimana).
   4. Consumo cronico continuo di alcol o cirrosi con punteggio Child-Pugh B o C. Malattia di Gilbert nota.
   5. Infezione attiva incontrollata.
   6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell'epatite C (HCV) o epatite B attiva.
   7. Qualsiasi malattia infiammatoria cronica del colon e/o del fegato, pregressa o presente, ostruzione intestinale pregressa, pseudo o sub-occlusione o paralisi.
   8. Evidente fibrosi polmonare sintomatica o polmonite interstiziale, versamento pleurico o cardiaco in rapido aumento e/o che richiede un tempestivo trattamento locale entro sette giorni.
   9. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio
   10. Malattia da coronavirus attiva (COVID-19) (questo include il test positivo per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in tamponi rinofaringei/orofaringei o tamponi nasali mediante PCR).
   11. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti.
2. Precedente trattamento con lurbinectedina, trabectedina (Yondelis®) o inibitori della topoisomerasi I (irinotecan, topotecan, ecc.). I precedenti inibitori della topoisomerasi (ad es. irinotecan) sono consentiti solo nei pazienti con carcinoma del colon-retto
3. Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali o radioterapia in oltre il 35% del midollo osseo.
4. Metastasi cerebrali note o coinvolgimento della malattia leptomeningea. Sono ammissibili le lesioni di glioblastoma (primarie o localmente avanzate). Eccezione: i pazienti con metastasi cerebrali sono ammissibili a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi ( sono ammessi i pazienti che assumono steroidi in fase di riduzione graduale entro due settimane prima dello screening). I risultati della TAC cerebrale o della risonanza magnetica devono essere forniti al basale.
5. Donne in gravidanza o che allattano e pazienti fertili (uomini e donne) che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza durante il corso della sperimentazione (e per almeno sei mesi dopo l'ultima infusione). I pazienti maschi fertili devono accettare di astenersi dal procreare o dal donare sperma durante la sperimentazione e per quattro mesi dopo l'ultima infusione.
6. Limitazione della capacità del paziente di rispettare il protocollo di trattamento o di follow-up.