Farmakokinetisk studie av lurbinectedin i kombinasjon med irinotekan hos pasienter med utvalgte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert og datert skriftlig informert samtykke før en spesifikk studieprosedyre.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤ 1.
4. Forventet levealder ≥ 3 måneder.

5. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert sykdom av noen av følgende tumortyper:

   For Lurbinectedin Escalation Group og Irinotecan Escalation Group:

   1. Glioblastom.
   2. Bløtdelssarkom (unntatt gastrointestinale stromale svulster [GIST]).
   3. Endometriekarsinom.
   4. Epitelial ovariekarsinom (inkludert primær peritoneal sykdom og/eller egglederkarsinomer og/eller endometriale adenokarsinomer) uavhengig av platinasensitivitet.
   5. Mesothelioma.
   6. Gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulster (GEP-NET).
   7. Småcellet lungekreft (SCLC).
   8. Bukspyttkjerteladenokarsinom.
   9. Magekarsinom.
   10. Kolorektalt karsinom (CRC).

   For den mellomliggende eskaleringsgruppen:

   1. Endometriekarsinom.
   2. SCLC.
   3. Andre solide svulster kan inkluderes, hvis det er hensiktsmessig, etter diskusjon mellom etterforskerne og sponsoren.

   For fase II utvidelsesfasen:

   1. Glioblastom.
   2. Bløtvevssarkom (inkludert synovialt sarkom),
   3. Endometriekarsinom.
   4. SCLC.

   5. Nevroendokrine svulster.

      • Gruppe 1: NENs grad 3 (Ki-67 >20%) i henhold til 2019 WHO-klassifiseringen av svulster i fordøyelsessystemet, av gastroenteropankreatisk opprinnelse eller ukjent primært sted (primære svulster i lungene vil bli ekskludert).
      • Gruppe 2: Godt differensierte pankreas nevroendokrine svulster (P-NETs) grad 2 (Ki-67 3-20%) eller lav grad 3 (Ki-67 21-55%) i henhold til 2019 WHO-klassifiseringen av svulster i fordøyelsessystemet.

6. Antall tillatte tidligere behandlingslinjer per pasient vil være som følger:

   For fase I-eskaleringsfasen:

   Ikke mer enn to tidligere linjer med cellegiftholdige kjemoterapiregimer for avansert sykdom

   For fase II Lurbinectedin-utvidelsesstadiet:

   • For SCLC, en tidligere linje med platinaholdig kjemoterapi med/uten antistoffer mot programmert celledødsprotein-1 (PD-1) eller programmert dødsligand-1 (PD-L1).

   • For NEN-er,

     • I gruppe 1 (pasienter med NEN av gastroenteropankreatisk opprinnelse eller ukjent primært sted, unntatt primære lungesvulster), progresjon til førstelinjeplatinabasert kjemoterapi; og
     • I gruppe 2 (pasienter med godt differensierte P-NET), ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk terapi (som kan inkludere somatostatinanaloger, kjemoterapi, everolimus og/eller sunitinib).
   • For alle andre tumortyper, ikke mer enn to tidligere linjer med cellegiftholdige kjemoterapiregimer for avansert sykdom.

   Det er ingen grense for tidligere målrettet behandling, hormonbehandling og immunterapi (som nivolumab).

7. Fase II ekspansjonsstadium: Tumorspesifikke kohorter ved RD:

   1. Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v.1.1. For pasienter med glioblastom: Målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1 og Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier.
   2. Dokumentert sykdomsprogresjon per RECIST v.1.1 under eller umiddelbart etter siste behandling i henhold til noen av de ovennevnte kriteriene. For pasienter med glioblastom: Dokumentert sykdomsprogresjon i henhold til RECIST v.1.1 og RANO kriterier.

8. Minst tre uker siden siste kreftbehandling, (inkludert immunterapi, undersøkelsesmedisiner og strålebehandling), og minst seks uker siden nitrosourea og mitomycin C (systemisk).

   For biologiske/undersøkelsesbaserte kreftbehandlinger gitt oralt, kan den nevnte perioden på minst tre uker endres for en av minst fem halveringstider (det som inntreffer først), forutsatt at behandlingen gis som enkeltmiddel og ikke kombinert med andre legemidler . Dersom dette ikke er tilfelle, vil dette unntaket ikke være akseptabelt.

   For pasienter med glioblastom: minst 12 uker siden avsluttet strålebehandling, bortsett fra hvis:

   1. Pasienten har en ny lesjon utenfor strålebehandlingsfeltet, eller
   2. Pasienten har gjennomgått hjerneoperasjon for å fjerne svulsten før studiestart, og progredierende sykdom er histologisk bekreftet.

   Merk: utvaskingsperioder vil bli henvist til dagen for første syklusadministrasjon (dag 1), ikke til registreringsdagen (dag 0).

9. Tilstrekkelig benmarg-, nyre-, lever- og metabolsk funksjon (vurdert ≤ 7 dager før inkludering i studien):

   1. Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL og absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × øvre normalgrense (ULN), selv i nærvær av levermetastaser.
   3. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hvis sykdomsrelatert/ved levermetastaser).
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN.
   5. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (unntatt hvis pasienten er på oral antikoagulasjonsbehandling).
   6. Beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥ 30 ml/minutt (ved bruk av Cockcroft-Gault formel).
   7. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumin ≥ 3,0 g/dL
10. Gjenoppretting til grad ≤ 1 eller til baseline fra enhver uønsket hendelse (AE) avledet fra tidligere behandling (unntatt alopecia og/eller kutan toksisitet og/eller perifer nevropati og/eller tretthet grad ≤ 2).

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidige sykdommer/tilstander:

   1. Anamnese eller tilstedeværelse av ustabil angina, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt eller klinisk signifikant hjerteklaffsykdom i løpet av det foregående året.
   2. Symptomatisk arytmi eller enhver ukontrollert arytmi som krever pågående behandling.
   3. Myopati eller en hvilken som helst klinisk situasjon som forårsaker signifikant og vedvarende økning av CPK (> 2,5 × ULN i to forskjellige bestemmelser utført med en ukes mellomrom).
   4. Pågående kronisk alkoholforbruk eller skrumplever med Child-Pugh score B eller C. Kjent Gilbert sykdom.
   5. Aktiv ukontrollert infeksjon.
   6. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent hepatitt C-virus (HCV) infeksjon eller aktiv hepatitt B.
   7. Enhver tidligere eller nåværende kronisk inflammatorisk tykktarms- og/eller leversykdom, tidligere intestinal obstruksjon, pseudo- eller subokklusjon eller lammelse.
   8. Tydelig symptomatisk lungefibrose eller interstitiell pneumonitt, pleura- eller hjertevæske øker raskt og/eller nødvendiggjør umiddelbar lokal behandling innen syv dager.
   9. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i denne studien betydelig.
   10. Aktiv koronavirussykdom (COVID-19) (dette inkluderer positiv test for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) i nasofaryngeale/orofaryngeale vattpinner eller nasale vattpinner ved PCR).
   11. Overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller deres hjelpestoffer.
2. Tidligere behandling med lurbinectedin, trabectedin (Yondelis®) eller topoisomerase I-hemmere (irinotekan, topotekan, etc.). Tidligere topoisomerasehemmere (f.eks. irinotekan) er kun tillatt hos pasienter med kolorektalt karsinom
3. Tidligere benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller strålebehandling i mer enn 35 % av benmargen.
4. Kjente hjernemetastaser eller involvering av leptomeningeal sykdom. Glioblastomlesjoner (primær eller lokalt avansert) er kvalifisert. Unntak: pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling ( Pasienter som tar steroider i ferd med å bli nedtrappet innen to uker før screening er tillatt). Hjerne CT-skanning eller MR-resultater må gis ved baseline.
5. Kvinner som er gravide eller ammer og fertile pasienter (menn og kvinner) som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode for å unngå graviditet i løpet av forsøket (og i minst seks måneder etter siste infusjon). Fertile mannlige pasienter må godta å avstå fra å bli far til barn eller donere sæd under forsøket og i fire måneder etter siste infusjon.
6. Begrensning av pasientens mulighet til å overholde behandlings- eller oppfølgingsprotokollen.