Estudo Farmacocinético da Lurbinectedina em Combinação com o Irinotecano em Pacientes com Tumores Sólidos Selecionados

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado voluntariamente assinado e datado antes de qualquer procedimento de estudo específico.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Expectativa de vida ≥ 3 meses.

5. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de doença avançada de qualquer um dos seguintes tipos de tumor:

   Para o grupo de escalonamento de lurbinectedina e o grupo de escalonamento de irinotecano:

   1. Glioblastoma.
   2. Sarcoma de tecidos moles (excluindo tumores estromais gastrointestinais [GIST]).
   3. Carcinoma endometrial.
   4. Carcinoma ovariano epitelial (incluindo doença peritoneal primária e/ou carcinomas das trompas de falópio e/ou adenocarcinomas endometriais), independentemente da sensibilidade à platina.
   5. Mesotelioma.
   6. Tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET).
   7. Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC).
   8. Adenocarcinoma pancreático.
   9. Carcinoma gástrico.
   10. Carcinoma colorretal (CCR).

   Para o Grupo de Escalonamento Intermediário:

   1. Carcinoma endometrial.
   2. SCLC.
   3. Outros tumores sólidos podem ser incluídos, se apropriado, após discussão entre os Investigadores e o Patrocinador.

   Para o estágio de expansão da Fase II:

   1. Glioblastoma.
   2. Sarcoma de tecidos moles (incluindo sarcoma sinovial),
   3. Carcinoma endometrial.
   4. SCLC.

   5. Tumores neuroendócrinos.

      • Grupo 1: NENs grau 3 (Ki-67 >20%) de acordo com a classificação de 2019 da OMS para tumores do aparelho digestivo, de origem gastroenteropancreática ou sítio primário desconhecido (tumores primários pulmonares serão excluídos).
      • Grupo 2: Tumores neuroendócrinos pancreáticos bem diferenciados (P-NETs) grau 2 (Ki-67 3-20%) ou baixo grau 3 (Ki-67 21-55%) de acordo com a classificação de tumores do sistema digestivo da OMS de 2019.

6. O número de linhas prévias de terapia permitidas por paciente será o seguinte:

   Para o Estágio de Escalonamento da Fase I:

   Não mais do que duas linhas anteriores de regimes de quimioterapia contendo citotóxicos para doença avançada

   Para o Estágio de Expansão da Lurbinectedina Fase II:

   • Para SCLC, uma linha anterior de quimioterapia contendo platina com/sem anticorpos contra proteína-1 de morte celular programada (PD-1) ou ligante-1 de morte programada (PD-L1).

   • Para NENs,

     • No Grupo 1 (pacientes com NENs de origem gastroenteropancreática ou sítio primário desconhecido, excluindo tumores pulmonares primários), progressão para quimioterapia de primeira linha à base de platina; e
     • No Grupo 2 (pacientes com P-NETs bem diferenciados), não mais do que três linhas prévias de terapia sistêmica (que podem incluir análogos da somatostatina, quimioterapia, everolimus e/ou sunitinibe).
   • Para todos os outros tipos de tumor, não mais do que duas linhas anteriores de regimes de quimioterapia contendo citotóxicos para doença avançada.

   Não há limite para terapia direcionada prévia, terapia hormonal e imunoterapia (como nivolumab).

7. Estágio de expansão da Fase II: Coorte(s) específica(s) de tumor no RD:

   1. Doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1. Para pacientes com glioblastoma: doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v.1.1 e avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO).
   2. Progressão da doença documentada por RECIST v.1.1 durante ou imediatamente após a última terapia de acordo com qualquer um dos critérios acima mencionados. Para pacientes com glioblastoma: Progressão documentada da doença de acordo com os critérios RECIST v.1.1 e RANO.

8. Pelo menos três semanas desde a última terapia anticancerígena (incluindo imunoterapia, medicamentos em investigação e radioterapia) e pelo menos seis semanas desde nitrosouréias e mitomicina C (sistêmica).

   Para terapias anticancerígenas biológicas/de investigação administradas por via oral, o período acima mencionado de pelo menos três semanas pode ser alterado por uma de pelo menos cinco meias-vidas (o que ocorrer primeiro), desde que a terapia seja administrada como agente único e não combinada com outros medicamentos . Se este não for o caso, esta exceção não será aceitável.

   Para pacientes com glioblastoma: pelo menos 12 semanas desde o término da radioterapia, exceto se:

   1. O paciente tem uma nova lesão fora do campo da radioterapia, ou
   2. O paciente foi submetido a uma cirurgia cerebral para remover o tumor antes da entrada no estudo, e a progressão da doença foi confirmada histologicamente.

   Observação: os períodos de washout serão referidos ao dia da administração do primeiro ciclo (Dia 1), não ao dia do registro (Dia 0).

9. Função adequada da medula óssea, renal, hepática e metabólica (avaliada ≤ 7 dias antes da inclusão no estudo):

   1. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × o limite superior da normalidade (LSN), mesmo na presença de metástases hepáticas.
   3. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se relacionada à doença/no caso de metástases hepáticas).
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN.
   5. Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5 (exceto se o paciente estiver em terapia de anticoagulação oral).
   6. Clearance de creatinina calculado (CrCL) ≥ 30 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
   7. Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 × LSN.
   8. Albumina ≥ 3,0 g/dL
10. Recuperação para grau ≤ 1 ou para a linha de base de qualquer evento adverso (EA) derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia e/ou toxicidade cutânea e/ou neuropatia periférica e/ou grau de fadiga ≤ 2).

Critério de exclusão:

1. Doenças/condições concomitantes:

   1. História ou presença de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva ou valvopatia clinicamente significativa no ano anterior.
   2. Arritmia sintomática ou qualquer arritmia descontrolada que requeira tratamento contínuo.
   3. Miopatia ou qualquer situação clínica que cause elevação significativa e persistente de CPK (> 2,5 × LSN em duas determinações diferentes realizadas com uma semana de intervalo).
   4. Consumo crônico contínuo de álcool ou cirrose com escore B ou C de Child-Pugh. Doença de Gilbert conhecida.
   5. Infecção ativa descontrolada.
   6. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) ou hepatite B ativa.
   7. Qualquer doença inflamatória crônica do cólon e/ou fígado, passado ou presente, obstrução intestinal, pseudo ou sub-oclusão ou paralisia.
   8. Fibrose pulmonar sintomática evidente ou pneumonite intersticial, derrame pleural ou cardíaco aumentando rapidamente e/ou necessitando de tratamento local imediato dentro de sete dias.
   9. Qualquer outra doença grave que, na opinião do Investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo
   10. Doença de coronavírus ativa (COVID-19) (isso inclui teste positivo para coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em zaragatoas nasofaríngeas/orofaríngeas ou zaragatoas nasais por PCR).
   11. Hipersensibilidade a qualquer uma das drogas do estudo ou seus excipientes.
2. Tratamento prévio com lurbinectedina, trabectedina (Yondelis®) ou inibidores da topoisomerase I (irinotecan, topotecan, etc.). Inibidores anteriores da topoisomerase (por exemplo, irinotecano) são permitidos apenas em pacientes com carcinoma colorretal
3. Transplante prévio de medula óssea ou células-tronco ou radioterapia em mais de 35% da medula óssea.
4. Metástases cerebrais conhecidas ou envolvimento de doença leptomeníngea. Lesões de glioblastoma (primárias ou localmente avançadas) são elegíveis. Exceção: pacientes com metástases cerebrais são elegíveis desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides ( pacientes que tomam esteróides no processo de redução gradual dentro de duas semanas antes da triagem são permitidos). Os resultados da tomografia cerebral ou ressonância magnética devem ser fornecidos na linha de base.
5. Mulheres grávidas ou amamentando e pacientes férteis (homens e mulheres) que não estejam usando um método contraceptivo eficaz. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez durante o estudo (e por pelo menos seis meses após a última infusão). Pacientes férteis do sexo masculino devem concordar em abster-se de gerar filhos ou doar esperma durante o estudo e por quatro meses após a última infusão.
6. Limitação da capacidade do paciente em cumprir o protocolo de tratamento ou acompanhamento.