A lubinektedin irinotekánnal kombinált farmakokinetikai vizsgálata kiválasztott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Önkéntesen aláírt és dátummal ellátott írásos, tájékozott hozzájárulás bármely konkrét vizsgálati eljárás előtt.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) ≤ 1.
4. Várható élettartam ≥ 3 hónap.

5. A következő daganattípusok bármelyikének előrehaladott betegségének szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa:

   A Lurbinectedin Escalation Group és az Irinotecan Escalation Group esetében:

   1. Glioblasztóma.
   2. Lágyszöveti szarkóma (kivéve a gastrointestinalis stroma tumorokat [GIST]).
   3. Endometrium karcinóma.
   4. Epiteliális petefészek-karcinóma (beleértve az elsődleges peritoneális betegséget és/vagy a petevezeték-karcinómákat és/vagy az endometrium adenokarcinómákat), a platinaérzékenységtől függetlenül.
   5. Mesothelioma.
   6. Gastroenteropancreas neuroendokrin daganatok (GEP-NET).
   7. Kissejtes tüdőrák (SCLC).
   8. Hasnyálmirigy adenokarcinóma.
   9. Gyomor karcinóma.
   10. Kolorektális karcinóma (CRC).

   A köztes eszkalációs csoport számára:

   1. Endometrium karcinóma.
   2. SCLC.
   3. A vizsgálatot végzők és a szponzor közötti megbeszélést követően adott esetben más szolid daganatok is szerepelhetnek.

   A II. fázis bővítési szakaszához:

   1. Glioblasztóma.
   2. Lágyszöveti szarkóma (beleértve a szinoviális szarkómát is),
   3. Endometrium karcinóma.
   4. SCLC.

   5. Neuroendokrin daganatok.

      • 1. csoport: 3. fokozatú NEN-ek (Ki-67 >20%) az emésztőrendszeri daganatok 2019-es WHO osztályozása szerint, gasztroenteropancreatikus eredetű vagy ismeretlen elsődleges lokalizációjú daganatok (a tüdő primer daganatok kizárva).
      • 2. csoport: Jól differenciált pancreas neuroendokrin daganatok (P-NET) 2. fokozat (Ki-67 3-20%) vagy alacsony 3. fokozat (Ki-67 21-55%) az emésztőrendszer daganatainak 2019-es WHO osztályozása szerint.

6. A páciensenként engedélyezett korábbi terápiás sorok száma a következő lesz:

   Az I. fázis eszkalációs szakaszához:

   Legfeljebb két korábbi citotoxikus tartalmú kemoterápiás séma előrehaladott betegség esetén

   A II. fázisú Lurbinectedin expanziós szakaszhoz:

   • SCLC esetén egy korábbi platinatartalmú kemoterápia sorozat programozott sejthalál fehérje-1 (PD-1) vagy programozott halálozási ligand-1 (PD-L1) elleni antitestekkel vagy anélkül.

   • NEN-ekhez,

     • Az 1. csoportban (gasztroenteropancreatikus eredetű vagy ismeretlen elsődleges helyű NEN-ben szenvedő betegek, kivéve a tüdő primer daganatait) az első vonalbeli platinaalapú kemoterápiára való áttérés; és
     • A 2. csoportban (jól differenciált P-NET-ben szenvedő betegek) legfeljebb három korábbi szisztémás terápia (amely tartalmazhat szomatosztatin analógokat, kemoterápiát, everolimusszt és/vagy szunitinibet).
   • Az összes többi daganattípus esetében nem több, mint két korábbi citotoxikus tartalmú kemoterápiás séma előrehaladott betegség esetén.

   Korábbi célzott terápia, hormonterápia és immunterápia (például nivolumab) nincs korlátozva.

7. II. fázisú expanziós szakasz: Tumorspecifikus kohorsz(ok) a RD-ben:

   1. Mérhető betegség a válasz értékelési kritériumai szerint szilárd daganatokban (RECIST) v.1.1. Glioblasztómában szenvedő betegek esetében: Mérhető betegség a RECIST v.1.1 és a Neuro-Oncology (RANO) kritériumai alapján.
   2. Dokumentált betegség progresszió a RECIST v.1.1 szerint az utolsó terápia alatt vagy közvetlenül azt követően, a fent említett kritériumok bármelyike ​​szerint. Glioblasztómában szenvedő betegek esetében: A betegség dokumentált progressziója a RECIST v.1.1 és RANO kritériumok szerint.

8. Legalább három hét az utolsó rákellenes kezelés óta (beleértve az immunterápiát, a vizsgálati gyógyszereket és a sugárterápiát), és legalább hat hét a nitrozoureák és a mitomicin C (szisztémás) óta.

   A szájon át adott biológiai/kivizsgáló rákellenes terápiák esetében a fent említett legalább háromhetes időtartam legalább öt felezési idő valamelyikére módosítható (amelyik előbb következett be), feltéve, hogy a terápiát önmagában adják, és nem kombinálják más gyógyszerekkel. . Ha nem ez a helyzet, ez a kivétel nem fogadható el.

   Glioblasztómában szenvedő betegeknél: legalább 12 hét a sugárterápia befejezése óta, kivéve, ha:

   1. A betegnek új elváltozása van a sugárterápiás területen kívül, ill
   2. A betegen agyműtéten esett át, hogy eltávolítsák a daganatot a vizsgálatba való belépés előtt, és a progresszív betegséget szövettanilag igazolták.

   Megjegyzés: a kimosódási időszakok az első ciklus beadási napjára vonatkoznak (1. nap), nem a regisztráció napjára (0. nap).

9. Megfelelő csontvelő-, vese-, máj- és metabolikus funkció (a vizsgálatba való bevonása előtt ≤ 7 nappal értékelve):

   1. A vérlemezkeszám ≥ 100 × 10^9/L, a hemoglobin ≥ 9,0 g/dl és az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN), még májmetasztázisok jelenlétében is.
   3. Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, ha betegséggel kapcsolatos / májmetasztázisok esetén).
   4. Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN vagy direkt bilirubin ≤ ULN.
   5. Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 (kivéve, ha a beteg orális antikoaguláns kezelést kap).
   6. Számított kreatinin-clearance (CrCL) ≥ 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján).
   7. Kreatin-foszfokináz (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumin ≥ 3,0 g/dl
10. A korábbi kezelésből származó bármely nemkívánatos eseményből (kivéve az alopeciát és/vagy a bőrtoxicitást és/vagy a perifériás neuropátiát és/vagy a fáradtság fokozatát ≤ 2) a ≤ 1-es fokozatra vagy a kiindulási állapotra való felépülés.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű betegségek/állapotok:

   1. Instabil angina, szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős szívbillentyű-betegség a kórtörténetben vagy jelenléte az előző évben.
   2. Tüneti aritmia vagy bármilyen kontrollálatlan aritmia, amely folyamatos kezelést igényel.
   3. Myopathia vagy bármely olyan klinikai helyzet, amely a CPK jelentős és tartós emelkedését okozza (> 2,5 × ULN két különböző, egy hét különbséggel végzett meghatározásban).
   4. Folyamatos krónikus alkoholfogyasztás vagy cirrhosis Child-Pugh B vagy C pontszámmal. Ismert Gilbert-kór.
   5. Aktív, ellenőrizetlen fertőzés.
   6. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert hepatitis C vírus (HCV) fertőzés vagy aktív hepatitis B.
   7. Bármilyen múltbeli vagy jelenlegi krónikus gyulladásos vastagbél- és/vagy májbetegség, múltbeli bélelzáródás, pszeudo- vagy szub-elzáródás vagy bénulás.
   8. Egyértelmű tüneti tüdőfibrózis vagy interstitialis pneumonitis, gyorsan növekvő pleurális vagy szív-effúzió, és/vagy hét napon belül azonnali helyi kezelést tesz szükségessé.
   9. Bármilyen más súlyos betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen növeli a betegnek ebben a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot
   10. Aktív koronavírus-betegség (COVID-19) (ez magában foglalja a súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2-re (SARS-CoV-2) vonatkozó pozitív tesztet orrgarat-/oropharyngeális vagy PCR-vizsgálattal vett orrtamponnal).
   11. Bármely vizsgált gyógyszerrel vagy segédanyagukkal szembeni túlérzékenység.
2. Előzetes kezelés lubinektedinnel, trabektedinnel (Yondelis®) vagy topoizomeráz I gátlókkal (irinotekán, topotekán stb.). Korábbi topoizomeráz-gátlók (pl. irinotekán) csak kolorektális karcinómában szenvedő betegeknél engedélyezettek
3. Korábbi csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció vagy sugárterápia a csontvelő több mint 35%-ában.
4. Ismert agyi metasztázisok vagy leptomeningeális betegség érintettsége. A glioblasztóma elváltozások (elsődleges vagy lokálisan előrehaladott) alkalmasak. Kivétel: az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. szteroidokat szedő betegek, akik a szűrést megelőző két héten belül már csökkentik a kezelést). Az agyi CT- vagy MRI-eredményeket a kiinduláskor kell megadni.
5. Terhes vagy szoptató nők és termékeny betegek (férfiak és nők), akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat során (és legalább hat hónapig az utolsó infúzió után). A termékeny férfibetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a gyermeknemzéstől vagy a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt és az utolsó infúzió után négy hónapig.
6. A beteg azon képességének korlátozása, hogy megfeleljen a kezelési vagy követési protokollnak.