Pharmakokinetische Studie von Lurbinectedin in Kombination mit Irinotecan bei Patienten mit ausgewählten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem spezifischen Studienverfahren.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

5. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer fortgeschrittenen Erkrankung einer der folgenden Tumorarten:

   Für die Lurbinectedin-Eskalationsgruppe und die Irinotecan-Eskalationsgruppe:

   1. Glioblastom.
   2. Weichteilsarkome (ausgenommen gastrointestinale Stromatumoren [GIST]).
   3. Endometriumkarzinom.
   4. Epitheliales Ovarialkarzinom (einschließlich primärer Peritonealerkrankung und/oder Eileiterkarzinome und/oder endometriale Adenokarzinome) unabhängig von der Platinsensitivität.
   5. Mesotheliom.
   6. Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET).
   7. Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC).
   8. Adenokarzinom des Pankreas.
   9. Magenkarzinom.
   10. Kolorektales Karzinom (CRC).

   Für die mittlere Eskalationsgruppe:

   1. Endometriumkarzinom.
   2. SCLC.
   3. Andere solide Tumore können gegebenenfalls nach Diskussion zwischen den Ermittlern und dem Sponsor eingeschlossen werden.

   Für die Ausbaustufe Phase II:

   1. Glioblastom.
   2. Weichteilsarkom (einschließlich Synovialsarkom),
   3. Endometriumkarzinom.
   4. SCLC.

   5. Neuroendokrine Tumoren.

      • Gruppe 1: NENs-Grad 3 (Ki-67 > 20 %) gemäß der WHO-Klassifikation von 2019 von Tumoren des Verdauungssystems, gastroenteropankreatischen Ursprungs oder unbekannter Primärlokalisation (primäre Lungentumoren werden ausgeschlossen).
      • Gruppe 2: Gut differenzierte neuroendokrine Pankreastumoren (P-NETs) Grad 2 (Ki-67 3-20 %) oder niedrig Grad 3 (Ki-67 21-55 %) gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren des Verdauungssystems von 2019.

6. Die Anzahl der pro Patient zulässigen vorherigen Therapielinien ist wie folgt:

   Für die Eskalationsphase Phase I:

   Nicht mehr als zwei vorherige Linien von zytotoxischen Chemotherapieschemata für fortgeschrittene Erkrankungen

   Für die Lurbinectedin-Expansionsstufe Phase II:

   • Für SCLC eine vorherige Linie einer platinhaltigen Chemotherapie mit/ohne Antikörper gegen das programmierte Zelltod-Protein-1 (PD-1) oder den programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1).

   • Für NEN,

     • In Gruppe 1 (Patienten mit NEN gastroenteropankreatischen Ursprungs oder unbekannter primärer Lokalisation, ausgenommen primäre Lungentumoren) Übergang zu einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie; und
     • In Gruppe 2 (Patienten mit gut differenzierten P-NETs) nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien (die Somatostatin-Analoga, Chemotherapie, Everolimus und/oder Sunitinib umfassen können).
   • Für alle anderen Tumorarten nicht mehr als zwei vorherige Linien von zytotoxischen Chemotherapieschemata für fortgeschrittene Erkrankung.

   Es gibt keine Begrenzung für eine vorherige zielgerichtete Therapie, Hormontherapie und Immuntherapie (wie Nivolumab).

7. Ausbaustufe Phase II: Tumorspezifische Kohorte(n) am RD:

   1. Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1. Für Patienten mit Glioblastom: Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v.1.1 und Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
   2. Dokumentierter Krankheitsverlauf gemäß RECIST v.1.1 während oder unmittelbar nach der letzten Therapie gemäß einem der oben genannten Kriterien. Für Patienten mit Glioblastom: Dokumentierter Krankheitsverlauf gemäß RECIST v.1.1 und RANO-Kriterien.

8. Mindestens drei Wochen seit der letzten Krebstherapie (einschließlich Immuntherapie, Prüfpräparate und Strahlentherapie) und mindestens sechs Wochen seit Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C (systemisch).

   Bei oral verabreichten biologischen/Prüftherapien gegen Krebs kann der vorgenannte Zeitraum von mindestens drei Wochen um eine von mindestens fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was zuerst eintritt) geändert werden, vorausgesetzt, dass die Therapie als Einzelwirkstoff und nicht in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird . Ist dies nicht der Fall, wird diese Ausnahme nicht akzeptiert.

   Für Patienten mit Glioblastom: mindestens 12 Wochen seit dem Ende der Strahlentherapie, außer wenn:

   1. Der Patient hat eine neue Läsion außerhalb des Strahlentherapiefeldes oder
   2. Der Patient wurde vor Studieneintritt einer Gehirnoperation unterzogen, um den Tumor zu entfernen, und das Fortschreiten der Erkrankung wurde histologisch bestätigt.

   Hinweis: Auswaschphasen beziehen sich auf den Tag der Verabreichung im ersten Zyklus (Tag 1), nicht auf den Tag der Registrierung (Tag 0).

9. Angemessene Knochenmark-, Nieren-, Leber- und Stoffwechselfunktion (bewertet ≤ 7 Tage vor Aufnahme in die Studie):

   1. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/l, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/l.
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × der oberen Normgrenze (ULN), selbst bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   3. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN falls krankheitsbedingt/bei Lebermetastasen).
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN.
   5. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (außer wenn der Patient eine orale Antikoagulationstherapie erhält).
   6. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).
   7. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumin ≥ 3,0 g/dl
10. Erholung auf Grad ≤ 1 oder auf den Ausgangswert von einem unerwünschten Ereignis (AE), das von einer vorherigen Behandlung herrührt (ausgenommen Alopezie und/oder kutane Toxizität und/oder periphere Neuropathie und/oder Müdigkeit Grad ≤ 2).

Ausschlusskriterien:

1. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

   1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung innerhalb des Vorjahres.
   2. Symptomatische Arrhythmie oder jede unkontrollierte Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert.
   3. Myopathie oder jede klinische Situation, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung der CPK verursacht (> 2,5 × ULN in zwei verschiedenen Bestimmungen, die im Abstand von einer Woche durchgeführt wurden).
   4. Andauernder chronischer Alkoholkonsum oder Zirrhose mit Child-Pugh-Score B oder C. Bekannte Gilbert-Krankheit.
   5. Aktive unkontrollierte Infektion.
   6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannten Hepatitis-C-Virus (HCV) oder aktive Hepatitis B.
   7. Jede frühere oder gegenwärtige chronisch entzündliche Dickdarm- und/oder Lebererkrankung, früherer Darmverschluss, Pseudo- oder Subverschluss oder Lähmung.
   8. Offensichtliche symptomatische Lungenfibrose oder interstitielle Pneumonitis, rasch zunehmender Pleura- oder Herzerguss und/oder Notwendigkeit einer sofortigen lokalen Behandlung innerhalb von sieben Tagen.
   9. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht
   10. Aktive Coronavirus-Krankheit (COVID-19) (dazu gehört ein positiver Test auf schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Nasen-Rachen-/Oropharynx-Abstrichen oder Nasenabstrichen durch PCR).
   11. Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
2. Vorbehandlung mit Lurbinectedin, Trabectedin (Yondelis®) oder Topoisomerase-I-Inhibitoren (Irinotecan, Topotecan etc.). Vorherige Topoisomerase-Hemmer (z. B. Irinotecan) sind nur bei Patienten mit kolorektalem Karzinom erlaubt
3. Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder Strahlentherapie bei mehr als 35 % des Knochenmarks.
4. Bekannte Hirnmetastasen oder Beteiligung an leptomeningealen Erkrankungen. Glioblastomläsionen (primär oder lokal fortgeschritten) sind geeignet. Ausnahme: Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung ( Patienten, die Steroide einnehmen, die bereits innerhalb von zwei Wochen vor dem Screening ausgeschlichen werden, sind erlaubt). CT-Scan- oder MRT-Ergebnisse des Gehirns müssen zu Studienbeginn vorgelegt werden.
5. Schwangere oder stillende Frauen und Patientinnen im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen), die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, während der Studie (und für mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion) eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Fruchtbare männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für vier Monate nach der letzten Infusion kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
6. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, das Behandlungs- oder Nachsorgeprotokoll einzuhalten.