Farmakokinetická studie lurbinectedinu v kombinaci s irinotekanem u pacientů s vybranými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

5. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého onemocnění některého z následujících typů nádorů:

   Pro eskalační skupinu Lurbinectedin a eskalační skupinu Irinotecan:

   1. Glioblastom.
   2. Sarkom měkkých tkání (s výjimkou gastrointestinálních stromálních tumorů [GIST]).
   3. Karcinom endometria.
   4. Epiteliální ovariální karcinom (včetně primárního peritoneálního onemocnění a/nebo karcinomů vejcovodů a/nebo endometriálních adenokarcinomů) bez ohledu na citlivost na platinu.
   5. mezoteliom.
   6. Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory (GEP-NET).
   7. Malobuněčný karcinom plic (SCLC).
   8. Adenokarcinom pankreatu.
   9. Karcinom žaludku.
   10. Kolorektální karcinom (CRC).

   Pro středně eskalační skupinu:

   1. Karcinom endometria.
   2. SCLC.
   3. Jiné solidní nádory mohou být zahrnuty, je-li to vhodné, po diskusi mezi zkoušejícími a sponzorem.

   Pro fázi rozšíření fáze II:

   1. Glioblastom.
   2. sarkom měkkých tkání (včetně synoviálního sarkomu),
   3. Karcinom endometria.
   4. SCLC.

   5. Neuroendokrinní nádory.

      • Skupina 1: NEN stupně 3 (Ki-67 >20 %) podle klasifikace WHO 2019 nádorů trávicího systému, gastroenteropankreatického původu nebo neznámé primární lokalizace (primární nádory plic budou vyloučeny).
      • Skupina 2: Dobře diferencované pankreatické neuroendokrinní tumory (P-NETs) 2. stupně (Ki-67 3-20 %) nebo nízký 3. stupeň (Ki-67 21-55 %) podle klasifikace WHO 2019 nádorů trávicího systému.

6. Počet předchozích linií terapie povolených na pacienta bude následující:

   Pro fázi eskalace I:

   Ne více než dvě předchozí linie chemoterapeutických režimů obsahujících cytotoxické látky pro pokročilé onemocnění

   Pro fázi II expanze lurbinectedinu:

   • Pro SCLC jedna předchozí linie chemoterapie obsahující platinu s/bez protilátek proti proteinu programované buněčné smrti-1 (PD-1) nebo ligandu programované smrti-1 (PD-L1).

   • Pro NEN,

     • Ve skupině 1 (pacienti s NEN gastroenteropankreatického původu nebo neznámé primární lokalizace, s výjimkou primárních nádorů plic) progrese k chemoterapii první linie na bázi platiny; a
     • Ve skupině 2 (pacienti s dobře diferencovanými P-NET) ne více než tři předchozí linie systémové terapie (která může zahrnovat analoga somatostatinu, chemoterapii, everolimus a/nebo sunitinib).
   • U všech ostatních typů nádorů ne více než dvě předchozí linie chemoterapeutických režimů obsahujících cytotoxické látky pro pokročilé onemocnění.

   Neexistuje žádný limit pro předchozí cílenou léčbu, hormonální léčbu a imunoterapii (jako je nivolumab).

7. Fáze II expanze: Nádorově specifické kohorty na RD:

   1. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v.1.1. Pro pacienty s glioblastomem: Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v.1.1 a Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
   2. Dokumentovaná progrese onemocnění podle RECIST v.1.1 během nebo bezprostředně po poslední terapii podle kteréhokoli z výše uvedených kritérií. Pro pacienty s glioblastomem: Dokumentovaná progrese onemocnění podle kritérií RECIST v.1.1 a RANO.

8. Nejméně tři týdny od poslední protinádorové léčby (včetně imunoterapie, hodnocených léků a radioterapie) a nejméně šest týdnů od nitrosomočoviny a mitomycinu C (systémové).

   U biologických/zkušebních protinádorových terapií podávaných perorálně lze výše uvedenou dobu alespoň tří týdnů změnit na jeden z alespoň pěti poločasů (podle toho, co nastane dříve), za předpokladu, že léčba je podávána samostatně a není kombinována s jinými léky. . Pokud tomu tak není, tato výjimka nebude přijatelná.

   U pacientů s glioblastomem: alespoň 12 týdnů od ukončení radioterapie, kromě případů, kdy:

   1. Pacient má nové ložisko mimo radioterapeutické pole, popř
   2. Pacient podstoupil před vstupem do studie operaci mozku k odstranění nádoru a progresivní onemocnění bylo potvrzeno histologicky.

   Poznámka: vymývací období se bude vztahovat ke dni podání prvního cyklu (den 1), nikoli ke dni registrace (den 0).

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin, jater a metabolismu (hodnoceno ≤ 7 dní před zařazením do studie):

   1. Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/l.
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × horní hranice normy (ULN), a to i v případě jaterních metastáz.
   3. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN v případě onemocnění/v případě jaterních metastáz).
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN.
   5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 (kromě případů, kdy je pacient na perorální antikoagulační léčbě).
   6. Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce).
   7. Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumin ≥ 3,0 g/dl
10. Zotavení na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu z jakékoli nežádoucí příhody (AE) odvozené z předchozí léčby (s výjimkou alopecie a/nebo kožní toxicity a/nebo periferní neuropatie a/nebo stupně únavy ≤ 2).

Kritéria vyloučení:

1. Doprovodná onemocnění/stavy:

   1. Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání nebo klinicky významného onemocnění srdečních chlopní během předchozího roku.
   2. Symptomatická arytmie nebo jakákoli nekontrolovaná arytmie vyžadující pokračující léčbu.
   3. Myopatie nebo jakákoli klinická situace, která způsobuje významné a trvalé zvýšení CPK (> 2,5 × ULN ve dvou různých stanoveních provedených s týdenním odstupem).
   4. Pokračující chronická konzumace alkoholu nebo cirhóza s Child-Pugh skóre B nebo C. Známá Gilbertova choroba.
   5. Aktivní nekontrolovaná infekce.
   6. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní hepatitida B.
   7. Jakékoli minulé nebo současné chronické zánětlivé onemocnění tlustého střeva a/nebo jater, prodělaná střevní obstrukce, pseudo nebo sub-okluze nebo paralýza.
   8. Evidentní symptomatická plicní fibróza nebo intersticiální pneumonitida, pleurální nebo srdeční výpotek rychle narůstající a/nebo vyžadující okamžitou lokální léčbu během sedmi dnů.
   9. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta v této studii
   10. Aktivní koronavirové onemocnění (COVID-19) (to zahrnuje pozitivní test na koronavirus 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) ve výtěrech z nosohltanu/orofaryngu nebo výtěru z nosu pomocí PCR).
   11. Hypersenzitivita na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich pomocných látek.
2. Předchozí léčba lurbinectedinem, trabektedinem (Yondelis®) nebo inhibitory topoizomerázy I (irinotekan, topotekan atd.). Předchozí inhibitory topoizomerázy (např. irinotekan) jsou povoleny pouze u pacientů s kolorektálním karcinomem
3. Předchozí transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo radiační terapie u více než 35 % kostní dřeně.
4. Známé mozkové metastázy nebo postižení leptomeningeálního onemocnění. Vhodné jsou glioblastomové léze (primární nebo lokálně pokročilé). Výjimka: pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy ( jsou povoleni pacienti užívající steroidy, u kterých se již během dvou týdnů před screeningem snižuje dávka). Na začátku musí být poskytnuty výsledky CT nebo MRI mozku.
5. Těhotné nebo kojící ženy a fertilní pacientky (muži a ženy), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění v průběhu studie (a alespoň šest měsíců po poslední infuzi). Plodní pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se během studie a čtyři měsíce po poslední infuzi zdrží zplodení dítěte nebo darování spermatu.
6. Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebný nebo kontrolní protokol.