Farmacokinetische studie van lurbinectedine in combinatie met irinotecan bij patiënten met geselecteerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een specifieke studieprocedure.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) ≤ 1.
4. Levensverwachting ≥ 3 maanden.

5. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde ziekte van een van de volgende tumortypen:

   Voor de Lurbinectedin Escalation Group en de Irinotecan Escalation Group:

   1. Glioblastoom.
   2. Wekedelensarcoom (exclusief gastro-intestinale stromale tumoren [GIST]).
   3. Endometriumcarcinoom.
   4. Epitheliaal ovariumcarcinoom (inclusief primaire peritoneale ziekte en/of eileidercarcinomen en/of endometriumadenocarcinomen) ongeacht platinagevoeligheid.
   5. mesothelioom.
   6. Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET).
   7. Kleincellige longkanker (SCLC).
   8. Pancreasadenocarcinoom.
   9. Maagcarcinoom.
   10. Colorectaal carcinoom (CRC).

   Voor de tussenliggende escalatiegroep:

   1. Endometriumcarcinoom.
   2. SCLC.
   3. Andere solide tumoren kunnen, indien van toepassing, worden opgenomen na overleg tussen de onderzoekers en de sponsor.

   Voor de Fase II uitbreidingsfase:

   1. Glioblastoom.
   2. Wekedelensarcoom (inclusief synoviaal sarcoom),
   3. Endometriumcarcinoom.
   4. SCLC.

   5. Neuro-endocriene tumoren.

      • Groep 1: NENs graad 3 (Ki-67 >20%) volgens de WHO-classificatie van 2019 van tumoren van het spijsverteringsstelsel, van gastro-enteropancreatische oorsprong of onbekende primaire lokalisatie (primaire longtumoren worden uitgesloten).
      • Groep 2: Goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (P-NET's) graad 2 (Ki-67 3-20%) of laaggraad 3 (Ki-67 21-55%) volgens de WHO-classificatie van 2019 van tumoren van het spijsverteringsstelsel.

6. Het aantal toegestane voorafgaande therapielijnen per patiënt is als volgt:

   Voor de Fase I Escalatiefase:

   Niet meer dan twee eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapieregimes voor gevorderde ziekte

   Voor de fase II lurbinectedine-expansiefase:

   • Voor SCLC, één eerdere lijn van platinabevattende chemotherapie met/zonder antilichamen tegen geprogrammeerde celdood eiwit-1 (PD-1) of geprogrammeerde dood ligand-1 (PD-L1).

   • Voor NEN's,

     • In groep 1 (patiënten met NEN's van gastro-enteropancreatische oorsprong of onbekende primaire lokalisatie, met uitzondering van primaire longtumoren), progressie naar eerstelijns chemotherapie op basis van platina; en
     • In Groep 2 (patiënten met goed gedifferentieerde P-NET's), niet meer dan drie eerdere lijnen van systemische therapie (waaronder mogelijk somatostatine-analogen, chemotherapie, everolimus en/of sunitinib).
   • Voor alle andere tumortypes, niet meer dan twee eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapieregimes voor gevorderde ziekte.

   Er is geen limiet voor eerdere gerichte therapie, hormonale therapie en immunotherapie (zoals nivolumab).

7. Fase II-uitbreidingsfase: tumorspecifieke cohort(s) op de RD:

   1. Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1. Voor patiënten met glioblastoom: Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1 en Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria.
   2. Gedocumenteerde ziekteprogressie volgens RECIST v.1.1 tijdens of direct na de laatste therapie volgens een van de bovengenoemde criteria. Voor patiënten met glioblastoom: Gedocumenteerde ziekteprogressie volgens RECIST v.1.1 en RANO-criteria.

8. Ten minste drie weken na de laatste behandeling tegen kanker (inclusief immunotherapie, geneesmiddelen in onderzoek en radiotherapie) en ten minste zes weken sinds nitrosourea en mitomycine C (systemisch).

   Voor biologische/onderzoekstherapieën tegen kanker die oraal worden gegeven, kan de bovengenoemde periode van ten minste drie weken worden gewijzigd voor een van de ten minste vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke zich het eerst voordeed), op voorwaarde dat de therapie als monotherapie wordt gegeven en niet wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen. . Indien dit niet het geval is, wordt deze uitzondering niet geaccepteerd.

   Voor patiënten met glioblastoom: minstens 12 weken na het einde van de radiotherapie, behalve als:

   1. De patiënt heeft een nieuwe laesie buiten het radiotherapieveld, of
   2. De patiënt heeft een hersenoperatie ondergaan om de tumor te verwijderen voordat hij aan de studie begon, en progressieve ziekte is histologisch bevestigd.

   Opmerking: wash-out-perioden worden verwezen naar de dag van toediening van de eerste cyclus (dag 1), niet naar de dag van registratie (dag 0).

9. Adequate beenmerg-, nier-, lever- en metabole functie (beoordeeld ≤ 7 dagen vóór opname in het onderzoek):

   1. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l, hemoglobine ≥ 9,0 g/dl en absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/l.
   2. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × de bovengrens van normaal (ULN), zelfs in aanwezigheid van levermetastasen.
   3. Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN indien ziektegerelateerd/bij levermetastasen).
   4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN of direct bilirubine ≤ ULN.
   5. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 (behalve als de patiënt orale antistollingstherapie krijgt).
   6. Berekende creatinineklaring (CrCL) ≥ 30 ml/minuut (met behulp van Cockcroft-Gault-formule).
   7. Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 × ULN.
   8. Albumine ≥ 3,0 g/dL
10. Herstel tot graad ≤ 1 of tot baseline van enige bijwerking die het gevolg is van eerdere behandeling (exclusief alopecia en/of huidtoxiciteit en/of perifere neuropathie en/of vermoeidheidsgraad ≤ 2).

Uitsluitingscriteria:

1. Bijkomende ziekten/aandoeningen:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van onstabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen of klinisch significante hartklepaandoening in het voorgaande jaar.
   2. Symptomatische aritmie of een ongecontroleerde aritmie die voortdurende behandeling vereist.
   3. Myopathie of een andere klinische situatie die een significante en aanhoudende verhoging van CPK veroorzaakt (> 2,5 x ULN bij twee verschillende bepalingen die met een tussenpoos van een week zijn uitgevoerd).
   4. Aanhoudend chronisch alcoholgebruik of cirrose met Child-Pugh-score B of C. Bekende ziekte van Gilbert.
   5. Actieve ongecontroleerde infectie.
   6. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of actieve hepatitis B.
   7. Elke vroegere of huidige chronische inflammatoire darm- en/of leverziekte, darmobstructie in het verleden, pseudo- of subocclusie of verlamming.
   8. Duidelijke symptomatische longfibrose of interstitiële pneumonitis, pleurale of cardiale effusie die snel toeneemt en/of snelle lokale behandeling binnen zeven dagen noodzakelijk maakt.
   9. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met de deelname van de patiënt aan dit onderzoek substantieel zal verhogen
   10. Actieve coronavirusziekte (COVID-19) (dit omvat een positieve test voor ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in nasofaryngeale/orofaryngeale uitstrijkjes of neusuitstrijkjes door middel van PCR).
   11. Overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
2. Voorafgaande behandeling met lurbinectedine, trabectedine (Yondelis®) of topoisomerase I-remmers (irinotecan, topotecan, enz.). Voorafgaande topoisomeraseremmers (bijv. irinotecan) zijn alleen toegestaan ​​bij patiënten met colorectaal carcinoom
3. Eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie, of bestralingstherapie in meer dan 35% van het beenmerg.
4. Bekende hersenmetastasen of betrokkenheid van leptomeningeale ziekte. Glioblastoma-laesies (primair of lokaal gevorderd) komen in aanmerking. Uitzondering: patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met corticosteroïden ( patiënten die steroïden gebruiken en die al binnen twee weken voorafgaand aan de screening worden afgebouwd, zijn toegestaan). Brain CT-scan of MRI-resultaten moeten bij aanvang worden verstrekt.
5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en vruchtbare patiënten (mannen en vrouwen) die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de duur van het onderzoek (en gedurende ten minste zes maanden na de laatste infusie). Vruchtbare mannelijke patiënten moeten afzien van het verwekken van een kind of het doneren van sperma tijdens de proefperiode en gedurende vier maanden na de laatste infusie.
6. Beperking van het vermogen van de patiënt om zich aan het behandel- of follow-upprotocol te houden.