Estudio farmacocinético de lurbinectedina en combinación con irinotecán en pacientes con tumores sólidos seleccionados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente antes de cualquier procedimiento de estudio específico.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1.
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

5. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de enfermedad avanzada de cualquiera de los siguientes tipos de tumores:

   Para el Grupo de Escalada Lurbinectedin y el Grupo de Escalada Irinotecan:

   1. Glioblastoma.
   2. Sarcoma de tejido blando (excluidos los tumores del estroma gastrointestinal [GIST]).
   3. Carcinoma endometrial.
   4. Carcinoma epitelial de ovario (incluyendo enfermedad peritoneal primaria y/o carcinomas de las trompas de Falopio y/o adenocarcinomas endometriales) independientemente de la sensibilidad al platino.
   5. mesotelioma.
   6. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET).
   7. Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).
   8. Adenocarcinoma de páncreas.
   9. Carcinoma gástrico.
   10. Carcinoma colorrectal (CCR).

   Para el Grupo de Escalamiento Intermedio:

   1. Carcinoma endometrial.
   2. SCLC.
   3. Se pueden incluir otros tumores sólidos, si corresponde, después de la discusión entre los investigadores y el patrocinador.

   Para la etapa de expansión Fase II:

   1. Glioblastoma.
   2. Sarcoma de tejidos blandos (incluyendo sarcoma sinovial),
   3. Carcinoma endometrial.
   4. SCLC.

   5. Tumores neuroendocrinos.

      • Grupo 1: NEN grado 3 (Ki-67 >20%) según la clasificación de la OMS de 2019 de tumores del aparato digestivo, de origen gastroenteropancreático o de sitio primario desconocido (se excluirán los tumores primarios de pulmón).
      • Grupo 2: Tumores neuroendocrinos de páncreas bien diferenciados (TNE-P) grado 2 (Ki-67 3-20%) o bajo grado 3 (Ki-67 21-55%) según la clasificación de tumores del aparato digestivo de la OMS de 2019.

6. El número de líneas de terapia previa permitida por paciente será el siguiente:

   Para la Etapa de Escalamiento Fase I:

   No más de dos líneas previas de regímenes de quimioterapia que contengan citotóxicos para la enfermedad avanzada

   Para la Fase II de Expansión de Lurbinectedina:

   • Para SCLC, una línea previa de quimioterapia con platino con/sin anticuerpos contra la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) o el ligando 1 de muerte programada (PD-L1).

   • Para NEN,

     • En el Grupo 1 (pacientes con NEN de origen gastroenteropancreático o sitio primario desconocido, excluyendo tumores primarios de pulmón), progresión a quimioterapia de primera línea basada en platino; y
     • En el Grupo 2 (pacientes con P-NET bien diferenciados), no más de tres líneas previas de terapia sistémica (que pueden incluir análogos de somatostatina, quimioterapia, everolimus y/o sunitinib).
   • Para todos los demás tipos de tumores, no más de dos líneas previas de regímenes de quimioterapia que contengan citotóxicos para la enfermedad avanzada.

   No hay límite para la terapia dirigida previa, la terapia hormonal y la inmunoterapia (como nivolumab).

7. Etapa de expansión de fase II: Cohortes específicos de tumor en el DR:

   1. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1. Para pacientes con glioblastoma: enfermedad medible según RECIST v.1.1 y criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO).
   2. Progresión documentada de la enfermedad según RECIST v.1.1 durante o inmediatamente después de la última terapia de acuerdo con cualquiera de los criterios mencionados anteriormente. Para pacientes con glioblastoma: Progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST v.1.1 y RANO.

8. Al menos tres semanas desde la última terapia contra el cáncer (incluyendo inmunoterapia, fármacos en investigación y radioterapia), y al menos seis semanas desde nitrosoureas y mitomicina C (sistémica).

   Para las terapias anticancerosas biológicas/en investigación administradas por vía oral, el período antes mencionado de al menos tres semanas podría cambiarse por una de al menos cinco vidas medias (lo que ocurra primero), siempre que la terapia se administre como agente único y no en combinación con otros medicamentos. . Si este no es el caso, esta excepción no será aceptable.

   Para pacientes con glioblastoma: al menos 12 semanas desde el final de la radioterapia, excepto si:

   1. El paciente tiene una lesión nueva fuera del campo de radioterapia, o
   2. El paciente se sometió a una cirugía cerebral para extirpar el tumor antes de ingresar al estudio y la progresión de la enfermedad se confirmó histológicamente.

   Nota: los períodos de lavado se referirán al día de la administración del primer ciclo (Día 1), no al día de registro (Día 0).

9. Función adecuada de la médula ósea, renal, hepática y metabólica (evaluada ≤ 7 días antes de la inclusión en el ensayo):

   1. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × el límite superior normal (LSN), incluso en presencia de metástasis hepáticas.
   3. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN si está relacionado con la enfermedad/en el caso de metástasis hepáticas).
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN.
   5. Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 (excepto si el paciente está en tratamiento con anticoagulantes orales).
   6. Depuración de creatinina calculada (CrCL) ≥ 30 ml/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
   7. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 × LSN.
   8. Albúmina ≥ 3,0 g/dL
10. Recuperación a grado ≤ 1 o basal de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia y/o toxicidad cutánea y/o neuropatía periférica y/o fatiga grado ≤ 2).

Criterio de exclusión:

1. Enfermedades/condiciones concomitantes:

   1. Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa en el año anterior.
   2. Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento continuo.
   3. Miopatía o cualquier situación clínica que provoque elevación significativa y persistente de CPK (> 2,5 × LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).
   4. Consumo crónico continuo de alcohol o cirrosis con puntuación Child-Pugh B o C. Enfermedad de Gilbert conocida.
   5. Infección activa no controlada.
   6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) o hepatitis B activa.
   7. Cualquier enfermedad inflamatoria crónica del colon y/o del hígado pasada o presente, obstrucción intestinal pasada, seudo o suboclusión o parálisis.
   8. Fibrosis pulmonar sintomática evidente o neumonitis intersticial, derrame pleural o cardíaco que aumenta rápidamente y/o requiere tratamiento local rápido dentro de los siete días.
   9. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio.
   10. Enfermedad por coronavirus activo (COVID-19) (esto incluye prueba positiva para coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en hisopos nasofaríngeos/orofaríngeos o hisopos nasales por PCR).
   11. Hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes.
2. Tratamiento previo con lurbinectedina, trabectedina (Yondelis®) o inhibidores de la topoisomerasa I (irinotecán, topotecán, etc.). Los inhibidores previos de la topoisomerasa (p. ej., irinotecán) solo están permitidos en pacientes con carcinoma colorrectal
3. Trasplante previo de médula ósea o de células madre, o radioterapia en más del 35 % de la médula ósea.
4. Metástasis cerebrales conocidas o compromiso de enfermedad leptomeníngea. Las lesiones de glioblastoma (primarias o localmente avanzadas) son elegibles. Excepción: los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides ( se permiten pacientes que toman esteroides en proceso de reducción gradual dentro de las dos semanas anteriores a la selección). Los resultados de la tomografía computarizada o la resonancia magnética del cerebro deben proporcionarse al inicio del estudio.
5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia y pacientes fértiles (hombres y mujeres) que no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el transcurso del ensayo (y durante al menos seis meses después de la última infusión). Los pacientes varones fértiles deben aceptar abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el ensayo y durante los cuatro meses posteriores a la última infusión.
6. Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo de tratamiento o seguimiento.