Фармакокинетическое исследование лурбинектина в комбинации с иринотеканом у пациентов с отдельными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Добровольно подписанное и датированное письменное информированное согласие перед любой процедурой конкретного исследования.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) ≤ 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

5. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующего заболевания любого из следующих типов опухолей:

   Для группы эскалации лурбинектина и группы эскалации иринотекана:

   1. Глиобластома.
   2. Саркома мягких тканей (за исключением стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта [GIST]).
   3. Эндометриальная карцинома.
   4. Эпителиальная карцинома яичников (включая первичное заболевание брюшины и/или карциному фаллопиевых труб и/или аденокарциному эндометрия) независимо от чувствительности к препаратам платины.
   5. мезотелиома.
   6. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (GEP-NET).
   7. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).
   8. Аденокарцинома поджелудочной железы.
   9. Карцинома желудка.
   10. Колоректальный рак (КРР).

   Для промежуточной группы эскалации:

   1. Эндометриальная карцинома.
   2. SCLC.
   3. При необходимости могут быть включены другие солидные опухоли после обсуждения между исследователями и спонсором.

   Для этапа расширения Фазы II:

   1. Глиобластома.
   2. Саркома мягких тканей (включая синовиальную саркому),
   3. Эндометриальная карцинома.
   4. SCLC.

   5. Нейроэндокринные опухоли.

      • Группа 1: НЭН 3 степени (Ki-67>20%) согласно классификации ВОЗ 2019 г. опухолей пищеварительной системы, гастроэнтеропанкреатического происхождения или неизвестной первичной локализации (первичные опухоли легких будут исключены).
      • Группа 2: Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (П-НЭО) 2 степени (Ki-67 3-20%) или низкой степени 3 (Ki-67 21-55%) по классификации ВОЗ опухолей органов пищеварения 2019 г.

6. Количество предшествующих линий терапии, разрешенных на одного пациента, будет следующим:

   Для этапа эскалации Фазы I:

   Не более двух предшествующих линий химиотерапевтических схем, содержащих цитотоксические вещества, при распространенном заболевании.

   Для фазы II Lurbinected на этапе расширения:

   • Для SCLC, одна предшествующая линия платиносодержащей химиотерапии с/без антител против белка запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) или лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1).

   • Для NEN,

     • В группе 1 (пациенты с НЭН гастроэнтеропанкреатического происхождения или неизвестной первичной локализации, за исключением первичных опухолей легких) переход на химиотерапию первой линии на основе препаратов платины; а также
     • В группе 2 (пациенты с хорошо дифференцированными П-НЭО) не более трех предшествующих линий системной терапии (которые могут включать аналоги соматостатина, химиотерапию, эверолимус и/или сунитиниб).
   • Для всех других типов опухолей не более двух предшествующих линий химиотерапевтических схем, содержащих цитотоксические вещества, при распространенном заболевании.

   Нет ограничений на предшествующую таргетную терапию, гормональную терапию и иммунотерапию (например, ниволумаб).

7. Стадия расширения фазы II: опухолеспецифическая когорта (группы) в РД:

   1. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v.1.1. Для пациентов с глиобластомой: Измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST v.1.1 и оценки ответа в нейроонкологии (RANO).
   2. Задокументированное прогрессирование заболевания по RECIST v.1.1 во время или сразу после последней терапии в соответствии с любым из вышеупомянутых критериев. Для пациентов с глиобластомой: Задокументированное прогрессирование заболевания в соответствии с критериями RECIST v.1.1 и RANO.

8. Не менее трех недель после последней противоопухолевой терапии (включая иммунотерапию, исследуемые препараты и лучевую терапию) и не менее шести недель после применения нитромочевины и митомицина С (системно).

   Для биологической/исследовательской противоопухолевой терапии, назначаемой перорально, вышеупомянутый период продолжительностью не менее трех недель может быть изменен на один из не менее пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что наступит раньше) при условии, что терапия назначается в виде монотерапии, а не в сочетании с другими препаратами. . Если это не так, это исключение не будет приемлемым.

   Для пациентов с глиобластомой: не менее 12 недель после окончания лучевой терапии, за исключением случаев:

   1. У пациента появилось новое поражение за пределами поля лучевой терапии или
   2. Перед включением в исследование пациенту была проведена операция на головном мозге с целью удаления опухоли, и гистологически было подтверждено прогрессирующее заболевание.

   Примечание: периоды вымывания будут относиться к дню введения первого цикла (День 1), а не к дню регистрации (День 0).

9. Адекватная функция костного мозга, почек, печени и метаболизма (оценка ≤ 7 дней до включения в исследование):

   1. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10 ^ 9 / л, гемоглобин ≥ 9,0 г / дл и абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 2,0 × 10 ^ 9 / л.
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × верхняя граница нормы (ВГН), даже при наличии метастазов в печени.
   3. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если заболевание связано с метастазами в печень).
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН.
   5. Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 (за исключением случаев, когда пациент находится на пероральной антикоагулянтной терапии).
   6. Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
   7. Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 × ВГН.
   8. Альбумин ≥ 3,0 г/дл
10. Восстановление до степени ≤ 1 или до исходного уровня после любого нежелательного явления (НЯ), связанного с предыдущим лечением (за исключением алопеции и/или кожной токсичности, и/или периферической невропатии, и/или степени утомляемости ≤ 2).

Критерий исключения:

1. Сопутствующие заболевания/состояния:

   1. История или наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности или клинически значимого порока сердца в течение предыдущего года.
   2. Симптоматическая аритмия или любая неконтролируемая аритмия, требующая постоянного лечения.
   3. Миопатия или любая клиническая ситуация, которая вызывает значительное и стойкое повышение КФК (> 2,5 × ВГН в двух разных определениях, проведенных с интервалом в одну неделю).
   4. Продолжающееся хроническое употребление алкоголя или цирроз печени с оценкой B или C по шкале Чайлд-Пью. Известная болезнь Гилберта.
   5. Активная неконтролируемая инфекция.
   6. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная инфекция вируса гепатита С (ВГС) или активный гепатит В.
   7. Любое перенесенное или настоящее хроническое воспалительное заболевание толстой кишки и/или печени, перенесенная кишечная непроходимость, псевдо- или субокклюзия или паралич.
   8. Явный симптоматический легочный фиброз или интерстициальный пневмонит, плевральный или сердечный выпот, быстро нарастающий и/или требующий немедленного местного лечения в течение семи дней.
   9. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в этом исследовании.
   10. Активное коронавирусное заболевание (COVID-19) (включая положительный результат теста на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в мазках из носоглотки/ротоглотки или мазках из носа методом ПЦР).
   11. Повышенная чувствительность к любому из исследуемых препаратов или их вспомогательным веществам.
2. Предшествующее лечение лурбинектином, трабектедином (Йонделис®) или ингибиторами топоизомеразы I (иринотекан, топотекан и др.). Предшествующие ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан) разрешены только у пациентов с колоректальной карциномой.
3. Предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток или лучевая терапия в более чем 35% костного мозга.
4. Известные метастазы в головной мозг или участие лептоменингеальной болезни. Возможны поражения глиобластомы (первичные или местно-распространенные). Исключение: пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что они рентгенологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. допускаются пациенты, принимающие стероиды в процессе снижения дозы в течение двух недель до скрининга). На начальном этапе должны быть предоставлены результаты КТ или МРТ головного мозга.
5. Женщины, которые беременны или кормят грудью, и пациенты детородного возраста (мужчины и женщины), которые не используют эффективный метод контрацепции. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, чтобы избежать беременности в ходе исследования (и в течение как минимум шести месяцев после последней инфузии). Фертильные пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться от зачатия ребенка или донорства спермы во время исследования и в течение четырех месяцев после последней инфузии.
6. Ограничение способности пациента соблюдать протокол лечения или последующего наблюдения.