Étude pharmacocinétique de la lurbinectédine en association avec l'irinotécan chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure d'étude spécifique.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Espérance de vie ≥ 3 mois.

5. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une maladie avancée de l'un des types de tumeurs suivants :

   Pour le groupe d'escalade de la lurbinectédine et le groupe d'escalade de l'irinotécan :

   1. Glioblastome.
   2. Sarcome des tissus mous (à l'exclusion des tumeurs stromales gastro-intestinales [GIST]).
   3. Carcinome de l'endomètre.
   4. Carcinome épithélial de l'ovaire (y compris maladie péritonéale primaire et/ou carcinomes des trompes de Fallope et/ou adénocarcinomes de l'endomètre) quelle que soit la sensibilité au platine.
   5. Mésothéliome.
   6. Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP).
   7. Cancer du poumon à petites cellules (SCLC).
   8. Adénocarcinome pancréatique.
   9. Carcinome gastrique.
   10. Carcinome colorectal (CCR).

   Pour le groupe d'escalade intermédiaire :

   1. Carcinome de l'endomètre.
   2. SCCL.
   3. D'autres tumeurs solides peuvent être incluses, le cas échéant, après discussion entre les Investigateurs et le Promoteur.

   Pour l'étape d'expansion de la phase II :

   1. Glioblastome.
   2. Sarcome des tissus mous (y compris le sarcome synovial),
   3. Carcinome de l'endomètre.
   4. SCCL.

   5. Tumeurs neuroendocrines.

      • Groupe 1 : NEN grade 3 (Ki-67 >20%) selon la classification OMS 2019 des tumeurs de l'appareil digestif, d'origine gastro-entéropancréatique ou de siège primitif inconnu (les tumeurs pulmonaires primitives seront exclues).
      • Groupe 2 : Tumeurs neuroendocrines pancréatiques bien différenciées (TNE-P) de grade 2 (Ki-67 3-20%) ou bas grade 3 (Ki-67 21-55%) selon la classification OMS 2019 des tumeurs de l'appareil digestif.

6. Le nombre de lignes de traitement antérieures autorisées par patient sera le suivant :

   Pour l'étape d'escalade de la phase I :

   Pas plus de deux lignes antérieures de schémas de chimiothérapie contenant des cytotoxiques pour une maladie avancée

   Pour l'étape d'expansion de la lurbinectédine de phase II :

   • Pour SCLC, une ligne antérieure de chimiothérapie contenant du platine avec/sans anticorps contre la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou le ligand de mort programmée-1 (PD-L1).

   • Pour les NEN,

     • Dans le groupe 1 (patients avec des NEN d'origine gastro-entéropancréatique ou de siège primitif inconnu, à l'exclusion des tumeurs pulmonaires primitives), progression vers une chimiothérapie à base de platine de première intention ; et
     • Dans le groupe 2 (patients avec des TNE-P bien différenciées), pas plus de trois lignes antérieures de traitement systémique (qui peuvent inclure des analogues de la somatostatine, une chimiothérapie, l'évérolimus et/ou le sunitinib).
   • Pour tous les autres types de tumeurs, pas plus de deux lignes antérieures de schémas de chimiothérapie contenant des cytotoxiques pour la maladie avancée.

   Il n'y a pas de limite pour les traitements ciblés antérieurs, l'hormonothérapie et l'immunothérapie (comme le nivolumab).

7. Stade d'expansion de la phase II : Cohorte(s) spécifique(s) à la tumeur au DR :

   1. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v.1.1. Pour les patients atteints de glioblastome : maladie mesurable selon les critères RECIST v.1.1 et Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO).
   2. Progression documentée de la maladie selon RECIST v.1.1 pendant ou immédiatement après le dernier traitement selon l'un des critères susmentionnés. Pour les patients atteints de glioblastome : Progression documentée de la maladie selon les critères RECIST v.1.1 et RANO.

8. Au moins trois semaines depuis le dernier traitement anticancéreux (y compris l'immunothérapie, les médicaments expérimentaux et la radiothérapie) et au moins six semaines depuis les nitrosourées et la mitomycine C (systémique).

   Pour les thérapies anticancéreuses biologiques/expérimentales administrées par voie orale, la période susmentionnée d'au moins trois semaines pourrait être modifiée pour l'une d'au moins cinq demi-vies (selon la première éventualité), à condition que la thérapie soit administrée en tant qu'agent unique et non associée à d'autres médicaments . Si ce n'est pas le cas, cette exception ne sera pas acceptable.

   Pour les patients atteints de glioblastome : au moins 12 semaines depuis la fin de la radiothérapie, sauf si :

   1. Le patient a une nouvelle lésion en dehors du champ de radiothérapie, ou
   2. Le patient a subi une chirurgie cérébrale pour retirer la tumeur avant l'entrée dans l'étude, et la progression de la maladie a été confirmée histologiquement.

   Remarque : les périodes de sevrage seront référées au jour de l'administration du premier cycle (Jour 1), et non au jour de l'enregistrement (Jour 0).

9. Fonction médullaire, rénale, hépatique et métabolique adéquate (évaluée ≤ 7 jours avant l'inclusion dans l'essai) :

   1. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL et nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 2,0 × 10^9/L.
   2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN), même en présence de métastases hépatiques.
   3. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si liée à la maladie/en cas de métastases hépatiques).
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ LSN.
   5. Rapport international normalisé (INR) < 1,5 (sauf si le patient est sous traitement anticoagulant oral).
   6. Clairance de la créatinine calculée (CrCL) ≥ 30 mL/minute (selon la formule de Cockcroft-Gault).
   7. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × LSN.
   8. Albumine ≥ 3,0 g/dL
10. Récupération à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie et/ou de la toxicité cutanée et/ou de la neuropathie périphérique et/ou du grade de fatigue ≤ 2).

Critère d'exclusion:

1. Maladies/affections concomitantes :

   1. Antécédents ou présence d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cardiopathie valvulaire cliniquement significative au cours de l'année précédente.
   2. Arythmie symptomatique ou toute arythmie non contrôlée nécessitant un traitement continu.
   3. Myopathie ou toute situation clinique entraînant une élévation significative et persistante des CPK (> 2,5 × LSN dans deux déterminations différentes effectuées à une semaine d'intervalle).
   4. Consommation chronique d'alcool ou cirrhose avec score de Child-Pugh B ou C. Maladie de Gilbert connue.
   5. Infection active incontrôlée.
   6. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l'hépatite C (VHC) ou hépatite B active.
   7. Toute maladie inflammatoire chronique du côlon et/ou du foie, passée ou présente, occlusion intestinale passée, pseudo ou sous-occlusion ou paralysie.
   8. Fibrose pulmonaire symptomatique évidente ou pneumonie interstitielle, épanchement pleural ou cardiaque augmentant rapidement et/ou nécessitant un traitement local rapide dans les sept jours.
   9. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à cette étude
   10. Maladie à coronavirus active (COVID-19) (cela inclut un test positif pour le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) dans des écouvillons nasopharyngés/oropharyngés ou des écouvillons nasaux par PCR).
   11. Hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs excipients.
2. Traitement antérieur par lurbinectédine, trabectédine (Yondelis®) ou inhibiteurs de la topoisomérase I (irinotécan, topotécan, etc.). Les inhibiteurs antérieurs de la topoisomérase (par exemple, l'irinotécan) ne sont autorisés que chez les patients atteints d'un carcinome colorectal
3. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches, ou radiothérapie dans plus de 35 % de la moelle osseuse.
4. Métastases cérébrales connues ou atteinte d'une maladie leptoméningée. Les lésions de glioblastome (primaires ou localement avancées) sont éligibles. Exception : les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien ( les patients prenant des stéroïdes en cours de réduction dans les deux semaines précédant le dépistage sont autorisés). Les résultats de la tomodensitométrie cérébrale ou de l'IRM doivent être fournis au départ.
5. Les femmes enceintes ou qui allaitent et les patients fertiles (hommes et femmes) qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter une grossesse au cours de l'essai (et pendant au moins six mois après la dernière perfusion). Les patients masculins fertiles doivent accepter de s'abstenir de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant l'essai et pendant quatre mois après la dernière perfusion.
6. Limitation de la capacité du patient à se conformer au protocole de traitement ou de suivi.