氯氮平引起的过度流涎 - 可行性试验 (GOTHIC1)

主要目标

评估从不同中心招募社区和住院患者的可行性。 具体而言，可行性研究将：

1. 确定研究设计是否为参与者所接受，包括随机化和使用电话访谈。
2. 确定参与者是否可以接受干预措施，并指出可能的损耗率和耐受性。

次要目标

确定白天过度唾液分泌量度的标准偏差，以估计未来疗效随机临床试验 (RCT) 所需的样本量。

学习规划

这是一项多中心（3 个地点）随机、双盲、安慰剂对照的可行性研究，研究了格隆溴铵和东莨菪碱在氯氮平引起的多涎症患者中的疗效。 调查人员将招募 42 名已服用氯氮平且正在经历多涎症的患者。 符合条件的参与者将被招募参加为期 5 周的研究，其中包括 1 周的清除期和随后的 4 周治疗期。 参与者将以 1:1:1 的比例随机分配到三个研究组之一（东莨菪碱、格隆溴铵或安慰剂）。 将每周进行流涎和副作用的自我报告测量，并且在研究期间将对认知进行两次评估。

参与者的识别、招募和同意

将从三个国家卫生服务 (NHS) 心理健康信托机构的门诊氯氮平诊所招募参与者。 在研究开始之前，将获得每个心理健康信托基金的研发批准。 研究方案和信息表将提供给每个参与地点的临床工作人员，他们将被要求确定符合纳入/排除标准的潜在参与者。 临床工作人员将接触潜在患者并征求他们的同意，让研究人员接触他们参与研究。 在获得接近潜在参与者的许可后，研究人员将写信给他们发送研究信息。 至少三天后，研究者会通过电话联系患者，询问他们是否有兴趣参与。 如果患者暂时同意，将为研究人员预约拜访参与者（在参与者家中或在他们的下一次诊所预约），以回答参与者可能提出的任何进一步问题并获得书面知情同意书。 在招募和同意后，将以书面形式通知负责临床医生 (RC) 和参与者的全科医生 (GP)（在参与者同意的情况下）。

随机化和盲法

三个试验组的随机分配将是 1:1:1 的基础。 三臂分别是：

• Hyoscine（A 组 - 治疗）
• 格隆溴铵（B 组 - 治疗）
• 安慰剂（C 组 - 对照）

参与者和研究人员都不会知道每个参与者被分配到的手臂，并且在数据锁定之前，分配的详细信息将对研究团队保密。 参与者和研究团队对分配状态的盲法将通过相同的胶囊外观和相同的试验药物标签（除了识别患者的标签）来保证。 如果患者出现任何需要药物揭盲的副作用，治疗医师将了解研究药物、可能的副作用，并做出继续或停药的适当决定。 患者的安全和健康在任何时候都是最重要的。

参与者退出和更换

因不良事件而退出研究的参与者将根据公认的医疗实践进行治疗和随访。 由于以下原因，研究团队可能会从试验中撤回参与者：

• 不良事件或严重不良事件
• 撤回同意
• 持续不遵守研究方案
• 申办者终止研究的决定
• 研究者因与研究药物无关的临床原因退出
• 怀孕
• 症状恶化，包括在完成方案治疗前经历快速恶化的患者。

如果患者退出或退出研究，则无意更换他们。

研究药物剂量

兴奋剂。 在为期 5 周的研究期间，Hyoscine Hydrobromide 的给药时间表是： 第 1 周 - 洗脱期（停止现有的氯氮平诱导的唾液过多 (CIH) 药物治疗，如果有的话）；第 2 周 - 每天两次 300 微克；第 3、4 和 5 周 - 每天 3 次 300 微克。 这在英国国家处方集 (BNF)（针对过度流涎的非许可使用）、用于治疗 CIH 的莫兹利处方指南中推荐的剂量范围内，并且与当前的处方实践一致。

格隆溴铵。 在为期 5 周的研究期间，格隆溴铵的给药方案为： 第 1 周 - 洗脱期（停止现有的 CIH 药物治疗，如果有的话）；第 2 周 - 每天两次，每次 1 毫克；第 3、4 和 5 周 - 每天 3 次，每次 1 毫克。

评估措施

流口水量表 (DRS) DRS 是一个包含两项的量表，包括流口水严重程度和频率评估，它们结合起来形成 2 - 9 分的分数。虽然它尚未经过验证，但其指标（标准差、平均值、对变化的敏感度） ) 在 CIH 人群中未知，它具有良好的表面有效性，并已用于已发表的儿科多涎症研究。 可行性目标是在 CIH 人群中建立其指标。

夜间流涎量表 (NHRS) NHRS 是经过验证的单项 5 分自我报告量表，用于测量受访者夜间流涎的程度。 NHRS 是 Cochrane 评价中唯一特别提到的 CIH 治疗量表，建议纳入未来 CIH 干预效果的研究。

精神分裂症认知功能的简要评估 (BACS) BACS 包括一组简短的测试，旨在方便管理和评分，评估精神分裂症认知障碍的程度。 该电池包括对执行功能、语言流畅性、注意力、语言记忆、工作记忆和运动速度的简要评估，需要大约 30 分钟才能完成。

利物浦大学神经安定药副作用评定量表 (LUNSERS) LUNSERS 是一个包含 51 项副作用的清单，它要求对受访者在上个月经历过该副作用的程度进行 5 分制评分。 它显示出良好的可靠性和有效性，与其他临床医生管理的副作用量表具有良好的相关性。 修改后的 LUNSERS 将用于评估前一周（而不是一个月）的副作用。

数据收集程序

研究人员总共将进行 3 次访问，如果参与者同意，还可能进行一次离职面谈。 评估时间表详见表 1。 基线访问将在第 1 周清除期结束时进行，研究人员将访问家中的参与者，为第 2 周提供试验药物并管理所有评估措施（DRS、NHRS、BACS、LUNSERS）。 维护访问将在第 2 周结束时进行，研究人员将访问家中的参与者，为第 3-5 周提供试验药物，并管理过度唾液量表（DRS、NHRS）和副作用量表（LUNSERS）。 最终访问将在第 5 周结束时进行，届时研究人员将访问家中的参与者，以再次执行所有评估措施（DRS、NHRS、BACS、LUNSERS）。

一个重要的目的是探索使用每周电话评估收集关于过度流涎和副作用的信息的可行性。 在第 3 周和第 4 周结束时，研究人员将在预先安排的时间给参与者打电话，并管理过度唾液量表（DRS、NHRS）和副作用量表（LUNSERS）。

研究人员将要求对所有退出研究的参与者和一些完成研究的参与者进行离职面谈，直到进行了 12 次面谈（每个研究组 4 人）。 访谈将在参与者方便的时候在他们家中进行 两名研究人员（其中一名也是服务使用者）将进行 20 分钟的访谈，以了解参与者参与研究的经历，探讨研究方法的可接受性就如何改善学习参与体验寻求建议。

样本量注意事项

预期的样本量是基于招募足够的人数来实现研究的可行性目标。 目的是为三个研究组中的每一个招募 14 名患者，因为招募总样本 42 人可以很好地估计招募和流失率。 研究人员估计 20% 的流失率（远高于之前的研究），这意味着有 9 人辍学，这允许与进展标准（40% 辍学，n=17）有明显的区别，具有 >80% 的能力检测此大小与 alpha 0.25（1 尾）的差异。 这与适用于此类早期阶段研究的宽松功效和 alpha 标准一致，特别是 alpha 0.25 标准。 此外，每组 14 个将足以获得从该人群中为未来的最终研究招募的安慰剂和积极治疗组的假定主要结果测量 (DRS) 的指标（标准偏差、平均值、对变化的敏感性）的指示.

安全报告程序

从治疗开始（第 2 周）到患者参与研究结束，所有怀疑与任一研究药物有因果关系的不良事件 (AE) 都将记录在参与者的临床记录和病例报告表 (CRF) 中. 严重不良事件 (SAE) 也将在观察或了解事件后 24 小时内报告。 研究经理将与首席研究员 (CI) 联系，以评估事件的严重性、因果关系和预期。 将跟进所有 SAE 直至解决，如果 SAE 在提交初始报告时尚未解决，则参与站点必须提供后续报告。

试验管理和质量保证

该研究通过试验管理小组 (TMG) 进行管理，其中包括负责研究日常管理的人员。 TMG 对开展研究负有运营责任，包括监测总体进展并采取适当行动来保护参与者和研究质量。 一旦研究开始积极招募，TMG 将至少每季度开会一次。 至少每年，TMG 将被扩展以邀请一名独立主席（不直接参与研究）和其他独立成员、一名服务用户代表，并且大会将作为试验指导委员会 (TSC) 会议进行。 TSC 对研究的科学完整性、研究方案的科学有效性、研究质量和行为的评估以及最终研究报告的科学质量负责。 关于继续或终止研究或对方案进行实质性修改的决定由 TSC 负责。