Hipersalivação induzida por clozapina - ensaio de viabilidade (GOTHIC1)

Objetivo primário

Avaliar a viabilidade de recrutar pacientes da comunidade e internados de diferentes centros. Especificamente, o estudo de viabilidade irá:

1. Verifique se o desenho do estudo é aceitável para os participantes, incluindo randomização e uso de entrevistas por telefone.
2. Verifique se as intervenções são aceitáveis ​​para os participantes e indique as prováveis ​​taxas de atrito e tolerabilidade.

Objetivo secundário

Determine o desvio padrão da medida de hipersalivação diurna para estimar o tamanho de amostra necessário para um futuro ensaio clínico randomizado (RCT) de eficácia.

Design de estudo

Este é um estudo de viabilidade multicêntrico (3 locais), randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de glicopirrolato e hioscina em pacientes com hipersalivação induzida por clozapina. Os investigadores recrutarão 42 pacientes que receberam prescrição de clozapina e estão apresentando hipersalivação. Os participantes elegíveis serão recrutados para um estudo de 5 semanas que consiste em um período de wash-out de 1 semana seguido por um período de tratamento de 4 semanas. Os participantes serão randomizados em uma base de 1:1:1 para um dos três braços do estudo (hioscina, glicopirrolato ou placebo). Medidas de auto-relato de salivação e efeitos colaterais serão tomadas semanalmente e a cognição será avaliada em duas ocasiões durante o estudo.

Identificação, recrutamento e consentimento dos participantes

Os participantes serão recrutados em clínicas ambulatoriais de clozapina de três fundos de saúde mental do Serviço Nacional de Saúde (NHS). A aprovação de P&D será obtida de cada fundo de saúde mental antes do início do estudo. O protocolo do estudo e as folhas de informações serão fornecidos à equipe clínica em cada local participante, que será solicitado a identificar participantes em potencial que atendam aos critérios de inclusão/exclusão. A equipe clínica abordará pacientes em potencial e buscará seu consentimento para que a equipe de pesquisa os aborde sobre a participação no estudo. Depois que a permissão for obtida para abordar um participante em potencial, um pesquisador escreverá para eles para enviar as informações do estudo. Pelo menos três dias depois, o pesquisador entrará em contato com o paciente por telefone e perguntará se ele está interessado em participar. Se o paciente concordar provisoriamente, será marcada uma consulta para que o pesquisador visite o participante (seja na casa do participante ou em sua próxima consulta clínica), a fim de responder a quaisquer perguntas adicionais que o participante possa ter e obter o consentimento informado por escrito. Após o recrutamento e consentimento, o Médico Responsável (CR) e o Médico de Família (GP) do participante serão informados por escrito (com o consentimento do participante).

Randomização e cegamento

A randomização para os três braços de teste será uma base de 1:1:1. Os três braços são:

• Hioscina (Braço A - tratamento)
• Glicopirrolato (Braço B - tratamento)
• Placebo (Braço C - controle)

Nem o participante nem os pesquisadores estarão cientes do braço ao qual cada participante foi alocado e os detalhes da alocação permanecerão ocultos da equipe de pesquisa até após o bloqueio dos dados. O cegamento dos participantes e da equipe de pesquisa para o status de alocação será assegurado pela aparência idêntica da cápsula e rotulagem idêntica na medicação em estudo (além dos rótulos que identificam o paciente). No caso de um paciente desenvolver quaisquer efeitos colaterais em que seja necessário revelar o uso do medicamento, o médico assistente será informado sobre o medicamento do estudo, os possíveis efeitos colaterais e tomará a decisão apropriada de continuar ou descontinuar o medicamento. A segurança e o bem-estar do paciente serão fundamentais em todos os momentos.

Retirada e substituição de participante

Os participantes que forem removidos do estudo devido a eventos adversos serão tratados e acompanhados de acordo com a prática médica aceita. A equipe de pesquisa pode retirar um participante do estudo devido a:

• Evento adverso ou evento adverso grave
• Retirada de consentimento
• Não conformidade persistente com o protocolo do estudo
• Decisão do patrocinador de encerrar o estudo
• Retirada pelo Investigador por motivos clínicos não relacionados aos medicamentos do estudo
• Gravidez
• Deterioração sintomática, incluindo pacientes que apresentam deterioração rápida antes da conclusão do protocolo de tratamento.

Se um paciente se retirar ou for retirado do estudo, não é intenção substituí-lo.

Dosagem do medicamento em estudo

Hioscina. O esquema de dosagem para Hyoscine Hydrobromide durante o período de estudo de 5 semanas é: semana 1 - período de washout (descontinuar a medicação existente para hipersalivação induzida por clozapina (CIH), se houver); semana 2 - 300 microgramas duas vezes ao dia; semanas 3, 4 e 5 - 300 microgramas três vezes ao dia. Isso está dentro da faixa de dosagem recomendada no British National Formulary (BNF) (uso sem licença para hipersalivação), nas Diretrizes de prescrição de Maudsley para o tratamento de CIH e é consistente com a prática atual de prescrição.

Glicopirrolato. O cronograma de dosagem para brometo de glicopirrônio durante o período de estudo de 5 semanas será: semana 1 - período de washout (descontinuar a medicação existente para CIH, se houver); semana 2 - 1 miligrama duas vezes ao dia; semanas 3, 4 e 5 - 1 miligrama três vezes ao dia.

Medidas de avaliação

Escala de avaliação de baba (DRS) A DRS é uma escala de dois itens que compreende a gravidade da baba e avaliações de frequência que se combinam para formar uma pontuação que varia de 2 a 9. Embora não tenha sido validada e suas métricas (desvio padrão, média, sensibilidade à mudança ) são desconhecidos em uma população de HIC, tem boa validade de face e tem sido usado em pesquisas publicadas sobre hipersalivação pediátrica. Um objetivo de viabilidade é estabelecer suas métricas em uma população de CIH.

Escala de Avaliação de Hipersalivação Noturna (NHRS) A NHRS é uma escala validada de 5 pontos de autorrelato de um único item para medir o grau de salivação noturna que um entrevistado experimenta. O NHRS é a única escala especificamente mencionada na revisão Cochrane para tratamentos de CIH que é recomendada para inclusão em estudos futuros sobre a eficácia das intervenções de CIH.

Breve Avaliação da Cognição na Esquizofrenia (BACS) O BACS compreende uma pequena bateria de testes concebidos para fácil administração e pontuação que avaliam a extensão do comprometimento cognitivo na esquizofrenia. A bateria inclui avaliações breves de funções executivas, fluência verbal, atenção, memória verbal, memória de trabalho e velocidade motora e requer aproximadamente 30 minutos para ser concluída.

Escala de classificação de efeitos colaterais neurolépticos da Universidade de Liverpool (LUNSERS) LUNSERS é uma lista de verificação de 51 itens de efeitos colaterais que solicita classificações em uma escala de 5 pontos do grau em que os entrevistados experimentaram esse efeito colateral no último mês. Mostra boa confiabilidade e validade, correlacionando-se bem com outras escalas de efeitos colaterais administradas por médicos. Um LUNSERS modificado será usado para avaliar os efeitos colaterais na semana anterior (em vez do mês).

Procedimentos de coleta de dados

Haverá três visitas no total por um pesquisador e também pode haver mais uma visita para conduzir uma entrevista de saída se um participante consentir com isso. O cronograma de avaliações está detalhado na Tabela 1. Uma visita de linha de base ocorrerá no final do período de washout da semana 1, onde um pesquisador visitará o participante em casa para entregar a medicação experimental para a semana 2 e administrar todas as medidas de avaliação (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). A Visita de Manutenção ocorrerá no final da Semana 2, onde um pesquisador visitará o participante em casa para entregar a medicação experimental para as Semanas 3-5 e administrar as escalas de hipersalivação (DRS, NHRS) e a escala de efeitos colaterais (LUNSERS). A Visita Final ocorrerá no final da Semana 5, onde um pesquisador visitará o participante em casa para administrar todas as medidas de avaliação (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) novamente.

Um objetivo importante é explorar a viabilidade de coletar informações sobre hipersalivação e efeitos colaterais usando a avaliação de chamadas telefônicas semanais. No final da semana 3 e semana 4, um pesquisador telefonará para o participante em um horário pré-estabelecido e administrará as escalas de hipersalivação (DRS, NHRS) e a escala de efeitos colaterais (LUNSERS).

Os pesquisadores solicitarão uma entrevista de saída com todos os participantes que abandonaram o estudo e um número de participantes que concluíram o estudo até que 12 entrevistas (4 de cada braço do estudo) tenham sido realizadas. As entrevistas serão realizadas na casa do participante de acordo com sua conveniência Dois pesquisadores (um dos quais também será um usuário do serviço) conduzirão uma entrevista de 20 minutos para explorar a experiência do participante em participar do estudo, explorando a aceitabilidade dos métodos do estudo e buscar conselhos sobre como a experiência de participação no estudo poderia ser melhorada.

Considerações sobre o tamanho da amostra

O tamanho da amostra pretendido é baseado no recrutamento de números suficientes para cumprir os objetivos de viabilidade do estudo. A intenção é recrutar 14 pacientes para cada um dos três braços do estudo porque o recrutamento para uma amostra total de 42 permitirá uma boa estimativa das taxas de recrutamento e atrito. Os investigadores estimam uma taxa de abandono de 20% (que é substancialmente mais alta do que em estudos anteriores), o que implica nove desistências e isso permite uma clara diferenciação do critério de progressão (40% de abandono, n=17), com poder > 80% para detectar uma diferença desse tamanho com o alfa 0,25 (1 cauda). Isso é consistente com o poder relaxado e os critérios alfa adequados para um estudo de fase inicial desse tipo, especificamente o critério alfa 0,25. Além disso, 14 em cada braço serão suficientes para obter uma indicação das métricas (desvio padrão, média, sensibilidade à mudança) para a medida de resultado primário putativo (DRS) em placebo e braços de tratamento ativo recrutados desta população para o futuro estudo definitivo .

Procedimentos de relatórios de segurança

Todos os Eventos Adversos (EA) suspeitos de terem uma relação causal com qualquer medicamento do estudo serão capturados nas notas clínicas do participante e no Formulário de Relato de Caso (CRF) desde o início do tratamento (semana 2) até o final do envolvimento do paciente no estudo . Eventos Adversos Graves (SAE) também serão relatados dentro de 24 horas após a observação ou conhecimento do evento. O gerente do estudo entrará em contato com o Investigador Chefe (CI) para avaliar a gravidade, causalidade e expectativa do evento. Todos os SAEs serão acompanhados até a resolução e o local participante deverá fornecer relatórios de acompanhamento se o SAE não tiver sido resolvido no momento em que o relatório inicial foi enviado.

Gerenciamento de testes e garantia de qualidade

O estudo é gerenciado pelo Trial Management Group (TMG), que inclui os indivíduos responsáveis ​​pelo gerenciamento diário do estudo. O TMG tem responsabilidade operacional pela condução do estudo, incluindo monitorar o progresso geral e tomar as medidas apropriadas para proteger os participantes e a qualidade do estudo. O TMG se reunirá pelo menos trimestralmente assim que o estudo estiver recrutando ativamente. Pelo menos anualmente, o TMG será estendido para convidar um presidente independente (não envolvido diretamente no estudo) e membros independentes adicionais, um representante do usuário do serviço, e a assembléia será conduzida como uma reunião do Trial Steering Committee (TSC). O TSC assume a responsabilidade pela integridade científica do estudo, a validade científica do protocolo do estudo, avaliação da qualidade e condução do estudo, bem como pela qualidade científica do relatório final do estudo. As decisões sobre a continuação ou encerramento do estudo ou alterações substanciais no protocolo são de responsabilidade do TSC.