Hypersalivation induite par la clozapine - Essai de faisabilité (GOTHIC1)

Objectif principal

Évaluer la faisabilité de recruter à la fois des patients communautaires et des patients hospitalisés dans différents centres. Plus précisément, l'étude de faisabilité :

1. Vérifier si la conception de l'étude est acceptable pour les participants, y compris la randomisation et l'utilisation d'entretiens téléphoniques.
2. Vérifier si les interventions sont acceptables pour les participants et indiquer les taux d'attrition probables et la tolérabilité.

Objectif secondaire

Déterminer l'écart type de la mesure de l'hypersalivation diurne pour estimer la taille d'échantillon requise pour un futur essai clinique randomisé (ECR) d'efficacité.

Étudier le design

Il s'agit d'une étude de faisabilité multicentrique (3 sites) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, du glycopyrrolate et de l'hyoscine chez des patients présentant une hypersalivation induite par la clozapine. Les enquêteurs recruteront 42 patients à qui on a prescrit de la clozapine et qui souffrent d'hypersalivation. Les participants éligibles seront recrutés pour une étude de 5 semaines consistant en une période de sevrage d'une semaine suivie d'une période de traitement de 4 semaines. Les participants seront randomisés sur une base 1:1:1 dans l'un des trois bras de l'étude (hyoscine, glycopyrrolate ou placebo). Des mesures d'auto-évaluation de la salivation et des effets secondaires seront prises chaque semaine et la cognition sera évaluée à deux reprises au cours de l'étude.

Identification, recrutement et consentement des participants

Les participants seront recrutés dans des cliniques externes de clozapine de trois fiducies de santé mentale du National Health Service (NHS). L'approbation de la R&D sera obtenue auprès de chaque fiducie de santé mentale avant le début de l'étude. Le protocole d'étude et les fiches d'information seront fournis au personnel clinique de chaque site participant qui sera invité à identifier les participants potentiels qui remplissent les critères d'inclusion/exclusion. Le personnel clinique approchera les patients potentiels et demandera leur accord pour que le personnel de recherche les approche au sujet de la participation à l'étude. Après avoir obtenu la permission d'approcher un participant potentiel, un chercheur lui écrira pour lui envoyer des informations sur l'étude. Au moins trois jours plus tard, le chercheur contactera le patient par téléphone et lui demandera s'il est intéressé à participer. Si le patient accepte provisoirement, un rendez-vous sera pris pour que le chercheur visite le participant (soit au domicile du participant, soit lors de son prochain rendez-vous à la clinique), afin de répondre à toute autre question que le participant pourrait avoir et d'obtenir un consentement éclairé écrit. Suite au recrutement et au consentement, le clinicien responsable (CR) et le médecin généraliste (GP) du participant seront informés par écrit (avec le consentement du participant).

Randomisation et insu

La randomisation dans les trois bras de l'essai sera une base 1:1:1. Les trois bras sont :

• Hyoscine (Bras A - traitement)
• Glycopyrrolate (Bras B - traitement)
• Placebo (Bras C - contrôle)

Ni le participant ni les chercheurs ne seront au courant du bras auquel chaque participant a été affecté et les détails de l'affectation resteront cachés à l'équipe de recherche jusqu'à la fin du verrouillage des données. La mise en aveugle des participants et de l'équipe de recherche sur le statut d'attribution sera assurée par une apparence de capsule identique et un étiquetage identique sur le médicament à l'essai (à l'exception des étiquettes identifiant le patient). Dans le cas où un patient développerait des effets secondaires nécessitant la levée de l'aveugle, le médecin traitant sera informé du médicament à l'étude, des effets secondaires possibles et prendra la décision appropriée de continuer ou d'arrêter le médicament. La sécurité et le bien-être du patient seront primordiaux à tout moment.

Retrait et remplacement du participant

Les participants qui sont retirés de l'étude en raison d'événements indésirables seront traités et suivis conformément à la pratique médicale acceptée. L'équipe de recherche peut retirer un participant de l'essai pour les raisons suivantes :

• Événement indésirable ou événement indésirable grave
• Retrait du consentement
• Non-respect persistant du protocole de l'étude
• Décision du promoteur de mettre fin à l'étude
• Retrait par l'investigateur pour des raisons cliniques non liées aux médicaments à l'étude
• Grossesse
• Détérioration symptomatique, y compris les patients qui subissent une détérioration rapide avant la fin du protocole de traitement.

Si un patient se retire ou est retiré de l'étude, il n'est pas prévu de le remplacer.

Dosage du médicament à l'étude

Hyoscine. Le schéma posologique du bromhydrate d'hyoscine au cours de la période d'étude de 5 semaines est le suivant : semaine 1 - période de sevrage (interrompre le traitement existant pour l'hypersalivation induite par la clozapine (CIH), le cas échéant) ; semaine 2 - 300 microgrammes deux fois par jour ; semaines 3, 4 et 5 - 300 microgrammes trois fois par jour. Cela se situe dans la plage de doses recommandées dans le British National Formulary (BNF) (utilisation hors licence pour l'hypersalivation), les directives de prescription de Maudsley pour le traitement de l'HIC et est conforme aux pratiques de prescription actuelles.

Glycopyrrolate. Le schéma posologique du bromure de glycopyrronium au cours de la période d'étude de 5 semaines sera le suivant : semaine 1 - période de sevrage (arrêter les médicaments existants pour le CIH, le cas échéant) ; semaine 2 - 1 milligramme deux fois par jour ; semaines 3, 4 et 5 - 1 milligramme trois fois par jour.

Mesures d'évaluation

Échelle d'évaluation de la bave (DRS) La DRS est une échelle à deux éléments comprenant des évaluations de la gravité et de la fréquence de la bave qui se combinent pour former un score allant de 2 à 9. Bien qu'elle n'ait pas été validée et que ses paramètres (écart type, moyenne, sensibilité au changement ) sont inconnus dans une population CIH, il a une bonne validité apparente et a été utilisé dans des recherches publiées sur l'hypersalivation pédiatrique. Un objectif de faisabilité est d'établir ses métriques dans une population CIH.

Échelle d'évaluation de l'hypersalivation nocturne (NHRS) L'échelle NHRS est une échelle d'auto-évaluation validée à 5 points pour mesurer le degré de salivation nocturne d'un répondant. La NHRS est la seule échelle spécifiquement mentionnée dans la revue Cochrane pour les traitements de la CIH dont l'inclusion dans les futures études sur l'efficacité des interventions de la CIH est recommandée.

Brève évaluation de la cognition dans la schizophrénie (BACS) Le BACS comprend une courte batterie de tests conçus pour une administration et une notation faciles qui évaluent l'étendue des troubles cognitifs dans la schizophrénie. La batterie comprend de brèves évaluations des fonctions exécutives, de la fluidité verbale, de l'attention, de la mémoire verbale, de la mémoire de travail et de la vitesse motrice et nécessite environ 30 minutes.

Échelle d'évaluation des effets secondaires neuroleptiques de l'Université de Liverpool (LUNSERS) LUNSERS est une liste de contrôle des effets secondaires en 51 points qui demande des évaluations sur une échelle de 5 points du degré auquel les répondants ont ressenti cet effet secondaire au cours du dernier mois. Il montre une bonne fiabilité et validité, bien corrélé avec d'autres échelles d'effets secondaires administrées par des cliniciens. Un LUNSERS modifié sera utilisé pour évaluer les effets secondaires de la semaine précédente (plutôt que du mois).

Procédures de collecte de données

Il y aura trois visites au total par un chercheur et il peut également y avoir une autre visite pour mener une entrevue de sortie si un participant y consent. Le calendrier des évaluations est détaillé dans le tableau 1. Une visite de référence aura lieu à la fin de la période de sevrage de la semaine 1, au cours de laquelle un chercheur rendra visite au participant à domicile pour administrer le médicament d'essai pour la semaine 2 et administrer toutes les mesures d'évaluation (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). La visite d'entretien aura lieu à la fin de la semaine 2, au cours de laquelle un chercheur rendra visite au participant à domicile pour lui administrer un médicament d'essai pendant les semaines 3 à 5 et administrer les échelles d'hypersalivation (DRS, NHRS) et l'échelle des effets secondaires (LUNSERS). La visite finale aura lieu à la fin de la semaine 5 où un chercheur rendra visite au participant à son domicile pour administrer à nouveau toutes les mesures d'évaluation (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS).

Un objectif important est d'explorer la faisabilité de la collecte d'informations sur l'hypersalivation et les effets secondaires à l'aide d'appels téléphoniques hebdomadaires. À la fin de la semaine 3 et de la semaine 4, un chercheur téléphonera au participant à une heure convenue et lui administrera les échelles d'hypersalivation (DRS, NHRS) et l'échelle des effets secondaires (LUNSERS).

Les chercheurs demanderont une entrevue de sortie avec tous les participants qui abandonnent l'étude et un certain nombre de participants qui terminent l'étude jusqu'à ce que 12 entrevues (4 de chaque groupe d'étude) aient été menées. Les entretiens auront lieu au domicile du participant à sa convenance Deux chercheurs (dont l'un sera également un utilisateur du service) mèneront un entretien de 20 minutes pour explorer l'expérience du participant de participer à l'étude, en explorant l'acceptabilité des méthodes d'étude et la recherche de conseils sur la façon dont l'expérience de participation à l'étude pourrait être améliorée.

Considérations relatives à la taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon prévu est basée sur le recrutement d'un nombre suffisant pour atteindre les objectifs de faisabilité de l'étude. L'intention est de recruter 14 patients dans chacun des trois bras de l'étude, car le recrutement d'un échantillon total de 42 patients permettra une bonne estimation des taux de recrutement et d'attrition. Les enquêteurs estiment un taux d'attrition de 20 % (ce qui est sensiblement plus élevé que dans les études précédentes) ce qui implique neuf abandons et cela permet une différenciation claire du critère de progression (40 % d'abandon, n = 17), avec > 80 % de puissance pour détecter une différence de cette taille avec l'alpha 0,25 (unilatéral). Ceci est cohérent avec les critères de puissance relâchée et alpha appropriés pour une étude de phase précoce de ce type, en particulier le critère alpha 0,25. De plus, 14 dans chaque bras seront suffisants pour obtenir une indication des paramètres (écart type, moyenne, sensibilité au changement) pour la mesure de résultat primaire putative (DRS) dans les bras placebo et traitement actif recrutés dans cette population pour la future étude définitive .

Procédures de rapport de sécurité

Tous les événements indésirables (EI) suspectés d'avoir un lien de causalité avec l'un ou l'autre des médicaments à l'étude seront consignés dans les notes cliniques et le formulaire de rapport de cas (CRF) du participant depuis le début du traitement (semaine 2) jusqu'à la fin de la participation du patient à l'étude . Les événements indésirables graves (SAE) seront également signalés dans les 24 heures suivant l'observation ou l'apprentissage de l'événement. Le responsable de l'étude assurera la liaison avec l'investigateur en chef (IC) pour évaluer la gravité, la causalité et l'attente de l'événement. Tous les SAE feront l'objet d'un suivi jusqu'à leur résolution et le site participant doit fournir des rapports de suivi si le SAE n'a pas été résolu au moment où le rapport initial a été soumis.

Gestion des essais et assurance qualité

L'étude est gérée par le Trial Management Group (TMG) qui comprend les personnes responsables de la gestion quotidienne de l'étude. Le TMG a la responsabilité opérationnelle de la conduite de l'étude, y compris le suivi des progrès globaux et la prise des mesures appropriées pour protéger les participants et la qualité de l'étude. Le TMG se réunira au moins une fois par trimestre une fois que l'étude recrute activement. Au moins une fois par an, le TMG sera élargi pour inviter un président indépendant (non impliqué directement dans l'étude) et des membres indépendants supplémentaires, un représentant des utilisateurs de services, et l'assemblée se déroulera sous la forme d'une réunion du comité directeur de l'essai (TSC). Le TSC assume la responsabilité de l'intégrité scientifique de l'étude, de la validité scientifique du protocole d'étude, de l'évaluation de la qualité et de la conduite de l'étude ainsi que de la qualité scientifique du rapport d'étude final. Les décisions concernant la poursuite ou l'arrêt de l'étude ou les modifications substantielles du protocole relèvent de la responsabilité du TSC.