Ipersalivazione indotta da clozapina - Prova di fattibilità (GOTHIC1)

Obiettivo primario

Valutare la fattibilità del reclutamento sia di comunità che di pazienti ricoverati da diversi centri. In particolare, lo studio di fattibilità:

1. Accertare se il disegno dello studio è accettabile per i partecipanti, inclusa la randomizzazione e l'uso di interviste telefoniche.
2. Accertare se gli interventi sono accettabili per i partecipanti e indicare probabili tassi di abbandono e tollerabilità.

Obiettivo secondario

Accertarsi della deviazione standard della misura dell'ipersalivazione diurna per stimare la dimensione del campione richiesta per un futuro studio clinico randomizzato di efficacia (RCT).

Progettazione dello studio

Questo è uno studio di fattibilità multicentrico (3 siti) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di glicopirrolato e ioscina in pazienti con ipersalivazione indotta da clozapina. Gli investigatori recluteranno 42 pazienti a cui è stata prescritta clozapina e stanno vivendo ipersalivazione. I partecipanti idonei verranno reclutati per uno studio di 5 settimane costituito da un periodo di wash-out di 1 settimana seguito da un periodo di trattamento di 4 settimane. I partecipanti saranno randomizzati su base 1:1:1 a uno dei tre bracci dello studio (ioscina, glicopirrolato o placebo). Le misure di autovalutazione della salivazione e degli effetti collaterali saranno prese settimanalmente e la cognizione sarà valutata in due occasioni durante lo studio.

Identificazione, reclutamento e consenso dei partecipanti

I partecipanti saranno reclutati da cliniche ambulatoriali di clozapina da tre trust di salute mentale del Servizio Sanitario Nazionale (NHS). L'approvazione di ricerca e sviluppo sarà ottenuta da ciascun fondo per la salute mentale prima dell'inizio dello studio. Il protocollo dello studio e le schede informative saranno forniti al personale clinico di ciascun centro partecipante a cui verrà chiesto di identificare i potenziali partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione. Il personale clinico si avvicinerà ai potenziali pazienti e cercherà il loro consenso affinché il personale di ricerca si avvicini a loro in merito alla partecipazione allo studio. Dopo aver ottenuto il permesso di avvicinare un potenziale partecipante, un ricercatore gli scriverà per inviare informazioni sullo studio. Almeno tre giorni dopo, il ricercatore contatterà telefonicamente il paziente e chiederà se è interessato a partecipare. Se il paziente acconsente provvisoriamente, verrà fissato un appuntamento affinché il ricercatore visiti il ​​partecipante (a casa del partecipante o al suo prossimo appuntamento in clinica), al fine di rispondere a eventuali ulteriori domande che il partecipante potrebbe avere e ottenere il consenso informato scritto. Dopo il reclutamento e il consenso, il Clinico Responsabile (RC) e il Medico di Medicina Generale (GP) del partecipante saranno informati per iscritto (con il consenso del partecipante).

Randomizzazione e accecamento

La randomizzazione ai tre bracci di prova sarà una base 1:1:1. I tre bracci sono:

• Hyoscine (Braccio A - trattamento)
• Glicopirrolato (Braccio B - trattamento)
• Placebo (Braccio C - controllo)

Né il partecipante né i ricercatori saranno a conoscenza del braccio a cui è stato assegnato ciascun partecipante e i dettagli dell'assegnazione rimarranno nascosti al gruppo di ricerca fino a dopo il blocco dei dati. L'accecamento dei partecipanti e del gruppo di ricerca allo stato di assegnazione sarà assicurato dall'identico aspetto della capsula e dall'identica etichettatura sul farmaco di prova (a parte le etichette che identificano il paziente). Nel caso in cui un paziente sviluppi qualsiasi effetto collaterale in cui è richiesto lo smascheramento del farmaco, il medico curante verrà informato del farmaco in studio, dei possibili effetti collaterali e prenderà la decisione appropriata se continuare o interrompere il farmaco. La sicurezza e il benessere del paziente saranno sempre fondamentali.

Recesso e sostituzione del partecipante

I partecipanti che vengono rimossi dallo studio a causa di eventi avversi saranno trattati e seguiti secondo la pratica medica accettata. Il gruppo di ricerca può ritirare un partecipante dalla sperimentazione a causa di:

• Evento avverso o evento avverso grave
• Revoca del consenso
• Persistente non conformità con il protocollo di studio
• Decisione dello sponsor di terminare lo studio
• Ritiro da parte dello Sperimentatore per motivi clinici non correlati ai farmaci in studio
• Gravidanza
• Deterioramento sintomatico compresi i pazienti che manifestano un rapido deterioramento prima del completamento del trattamento del protocollo.

Se un paziente si ritira o viene ritirato dallo studio, non è intenzione sostituirlo.

Studiare il dosaggio del farmaco

Ioscina. Il programma di dosaggio per Hyoscine Hydrobromide durante il periodo di studio di 5 settimane è: settimana 1 - periodo di washout (interrompere il farmaco esistente per l'ipersalivazione indotta da clozapina (CIH), se presente); settimana 2 - 300 microgrammi due volte al giorno; settimane 3, 4 e 5 - 300 microgrammi tre volte al giorno. Questo rientra nell'intervallo di dose raccomandato nel British National Formulary (BNF) (uso fuori licenza per l'ipersalivazione), nelle Maudsley Prescribing Guidelines per il trattamento della CIH ed è coerente con l'attuale pratica prescrittiva.

Glicopirrolato. Il programma di dosaggio per il glicopirronio bromuro durante il periodo di studio di 5 settimane sarà: settimana 1 - periodo di sospensione (interrompere il farmaco esistente per CIH, se presente); settimana 2 - 1 milligrammo due volte al giorno; settimane 3, 4 e 5 - 1 milligrammo tre volte al giorno.

Misure di valutazione

Scala di valutazione della sbavatura (DRS) La DRS è una scala a due elementi che comprende le valutazioni della gravità e della frequenza della sbavatura che si combinano per formare un punteggio compreso tra 2 e 9. Sebbene non sia stata convalidata e le sue metriche (deviazione standard, media, sensibilità al cambiamento ) sono sconosciuti in una popolazione CIH, ha una buona validità apparente ed è stato utilizzato nella ricerca pubblicata sull'ipersalivazione pediatrica. Un obiettivo di fattibilità è stabilire le sue metriche in una popolazione CIH.

Scala di valutazione dell'ipersalivazione notturna (NHRS) L'NHRS è una scala di autovalutazione validata a 5 punti per misurare il grado di salivazione notturna di un rispondente. La NHRS è l'unica scala specificatamente menzionata nella revisione Cochrane per i trattamenti per CIH che è raccomandata per l'inclusione in studi futuri sull'efficacia degli interventi di CIH.

Breve valutazione della cognizione nella schizofrenia (BACS) Il BACS comprende una breve batteria di test ideati per una facile somministrazione e punteggio che valutano l'entità del deterioramento cognitivo nella schizofrenia. La batteria comprende brevi valutazioni delle funzioni esecutive, fluidità verbale, attenzione, memoria verbale, memoria di lavoro e velocità motoria e richiede circa 30 minuti per essere completata.

Scala di valutazione degli effetti collaterali neurolettici dell'Università di Liverpool (LUNSERS) LUNSERS è una lista di controllo di 51 voci di effetti collaterali che richiede valutazioni su una scala a 5 punti del grado in cui gli intervistati hanno sperimentato quell'effetto collaterale nell'ultimo mese. Mostra una buona affidabilità e validità, correlandosi bene con altre scale di effetti collaterali somministrate dal medico. Verrà utilizzato un LUNSERS modificato per valutare gli effetti collaterali nella settimana precedente (anziché nel mese).

Procedure di raccolta dei dati

Ci saranno tre visite in totale da parte di un ricercatore e potrebbe esserci anche un'ulteriore visita per condurre un colloquio di uscita se un partecipante acconsente. Il calendario delle valutazioni è dettagliato nella Tabella 1. Alla fine del periodo di washout della settimana 1 si svolgerà una visita di riferimento, in cui un ricercatore visiterà il partecipante a casa per consegnare il farmaco di prova per la settimana 2 e amministrare tutte le misure di valutazione (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). La visita di mantenimento si svolgerà alla fine della settimana 2, dove un ricercatore visiterà il partecipante a casa per consegnare il farmaco di prova per le settimane 3-5 e amministrare le scale di ipersalivazione (DRS, NHRS) e la scala degli effetti collaterali (LUNSERS). La visita finale si svolgerà alla fine della settimana 5, dove un ricercatore visiterà il partecipante a casa per somministrare nuovamente tutte le misure di valutazione (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS).

Un obiettivo importante è esplorare la fattibilità della raccolta di informazioni sull'ipersalivazione e sugli effetti collaterali utilizzando la valutazione delle telefonate settimanali. Alla fine della settimana 3 e della settimana 4, un ricercatore telefonerà al partecipante in un orario prestabilito e somministrerà le scale di ipersalivazione (DRS, NHRS) e la scala degli effetti collaterali (LUNSERS).

I ricercatori richiederanno un colloquio di uscita con tutti i partecipanti che abbandonano lo studio e un numero di partecipanti che completano lo studio fino a quando non sono state condotte 12 interviste (4 per ciascun braccio dello studio). Le interviste si svolgeranno a casa del partecipante a loro piacimento Due ricercatori (uno dei quali sarà anche un utente del servizio) condurranno un'intervista di 20 minuti per esplorare l'esperienza del partecipante di prendere parte allo studio, esplorando l'accettabilità dei metodi di studio e chiedere consigli su come migliorare l'esperienza di partecipazione allo studio.

Considerazioni sulla dimensione del campione

La dimensione del campione prevista si basa sul reclutamento di numeri sufficienti per soddisfare gli obiettivi di fattibilità dello studio. L'intenzione è di reclutare 14 pazienti in ciascuno dei tre bracci dello studio perché il reclutamento per un campione totale di 42 consentirà una buona stima dei tassi di reclutamento e di abbandono. I ricercatori stimano un tasso di abbandono del 20% (che è sostanzialmente più alto rispetto a studi precedenti) che implica nove abbandoni e questo consente una chiara differenziazione dal criterio di progressione (40% di abbandono, n=17), con >80% di potere di rilevare una differenza di queste dimensioni con l'alfa 0,25 (1 coda). Ciò è coerente con i criteri rilassati di potenza e alfa adatti per uno studio di fase iniziale di questo tipo, in particolare il criterio alfa 0,25. Inoltre, 14 in ciascun braccio saranno sufficienti per ottenere un'indicazione delle metriche (deviazione standard, media, sensibilità al cambiamento) per la presunta misura dell'esito primario (DRS) nei bracci di trattamento attivo e placebo reclutati da questa popolazione per il futuro studio definitivo .

Procedure di segnalazione della sicurezza

Tutti gli eventi avversi (AE) sospettati di avere una relazione causale con uno dei farmaci in studio verranno registrati nelle note cliniche del partecipante e nel modulo di segnalazione del caso (CRF) dall'inizio del trattamento (settimana 2) fino alla fine del coinvolgimento del paziente nello studio . Anche gli eventi avversi gravi (SAE) verranno segnalati entro 24 ore dall'osservazione o dalla conoscenza dell'evento. Il responsabile dello studio collaborerà con il Chief Investigator (CI) per valutare l'evento per gravità, causalità e prevedibilità. Tutti i SAE saranno seguiti fino alla risoluzione e il sito partecipante deve fornire rapporti di follow-up se il SAE non si è risolto al momento della presentazione del rapporto iniziale.

Gestione delle prove e garanzia della qualità

Lo studio è gestito attraverso il Trial Management Group (TMG) che comprende le persone responsabili della gestione quotidiana dello studio. Il TMG ha la responsabilità operativa per la conduzione dello studio, compreso il monitoraggio dei progressi generali e l'adozione di misure appropriate per salvaguardare i partecipanti e la qualità dello studio. Il TMG si riunirà almeno trimestralmente una volta che lo studio sta reclutando attivamente. Almeno una volta all'anno, il TMG sarà esteso per invitare un presidente indipendente (non coinvolto direttamente nello studio) e altri membri indipendenti, un rappresentante degli utenti del servizio, e l'assemblea sarà condotta come una riunione del comitato direttivo di prova (TSC). Il TSC si assume la responsabilità dell'integrità scientifica dello studio, della validità scientifica del protocollo dello studio, della valutazione della qualità e della condotta dello studio, nonché della qualità scientifica del rapporto finale dello studio. Le decisioni in merito alla prosecuzione o cessazione dello studio o modifiche sostanziali al protocollo sono di competenza del TSC.