Clozapin-induzierte Hypersalivation – Machbarkeitsstudie (GOTHIC1)

Hauptziel

Bewertung der Durchführbarkeit der Rekrutierung von sowohl ambulanten als auch stationären Patienten aus verschiedenen Zentren. Konkret wird die Machbarkeitsstudie:

1. Stellen Sie fest, ob das Studiendesign für die Teilnehmer akzeptabel ist, einschließlich Randomisierung und Verwendung von Telefoninterviews.
2. Stellen Sie fest, ob die Interventionen für die Teilnehmer akzeptabel sind, und geben Sie die wahrscheinlichen Fluktuationsraten und die Verträglichkeit an.

Sekundäres Ziel

Ermitteln Sie die Standardabweichung der Messung der Hypersalivation am Tag, um die erforderliche Stichprobengröße für eine zukünftige randomisierte klinische Studie (RCT) zur Wirksamkeit abzuschätzen.

Studiendesign

Dies ist eine multizentrische (3 Standorte) randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Machbarkeitsstudie zu Glycopyrrolat und Hyoscin bei Patienten mit Clozapin-induzierter Hypersalivation. Die Ermittler werden 42 Patienten rekrutieren, denen Clozapin verschrieben wurde und die unter Hypersalivation leiden. Geeignete Teilnehmer werden für eine 5-wöchige Studie rekrutiert, die aus einer 1-wöchigen Auswaschphase, gefolgt von einer 4-wöchigen Behandlungsphase, besteht. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem von drei Studienarmen (Hyoscin, Glycopyrrolat oder Placebo) zugeteilt. Selbstberichte zu Speichelfluss und Nebenwirkungen werden wöchentlich durchgeführt, und die Kognition wird während der Studie zweimal bewertet.

Identifizierung, Rekrutierung und Zustimmung der Teilnehmer

Die Teilnehmer werden aus ambulanten Clozapin-Kliniken von drei Trusts für psychische Gesundheit des National Health Service (NHS) rekrutiert. Die F&E-Genehmigung wird vor Beginn der Studie von jedem Trust für psychische Gesundheit eingeholt. Das Studienprotokoll und die Informationsblätter werden dem klinischen Personal an jedem teilnehmenden Zentrum zur Verfügung gestellt, das gebeten wird, potenzielle Teilnehmer zu identifizieren, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen. Klinisches Personal wird auf potenzielle Patienten zugehen und deren Zustimmung einholen, damit Forschungspersonal sie bezüglich der Teilnahme an der Studie anspricht. Nachdem die Erlaubnis eingeholt wurde, einen potenziellen Teilnehmer anzusprechen, schreibt ihm ein Forscher, um ihm Studieninformationen zuzusenden. Spätestens drei Tage später kontaktiert der Forscher den Patienten telefonisch und erkundigt sich, ob er an einer Teilnahme interessiert ist. Wenn der Patient vorläufig zustimmt, wird ein Termin vereinbart, an dem der Forscher den Teilnehmer besucht (entweder beim Teilnehmer zu Hause oder beim nächsten Kliniktermin), um weitere Fragen des Teilnehmers zu beantworten und eine schriftliche Einverständniserklärung einzuholen. Nach Rekrutierung und Zustimmung werden der verantwortliche Kliniker (RC) und der Hausarzt (GP) des Teilnehmers schriftlich informiert (mit Zustimmung des Teilnehmers).

Randomisierung und Verblindung

Die Randomisierung auf die drei Studienarme erfolgt im Verhältnis 1:1:1. Die drei Arme sind:

• Hyoscine (Arm A – Behandlung)
• Glycopyrrolat (Arm B – Behandlung)
• Placebo (Arm C – Kontrolle)

Weder der Teilnehmer noch die Forscher wissen, welchem ​​Arm jeder Teilnehmer zugeordnet wurde, und Einzelheiten der Zuordnung bleiben dem Forschungsteam bis nach der Datensperre verborgen. Die Verblindung der Teilnehmer und des Forschungsteams für den Zuordnungsstatus wird durch identisches Erscheinungsbild der Kapseln und identische Kennzeichnung auf der Studienmedikation (abgesehen von Etiketten zur Identifizierung des Patienten) sichergestellt. Falls bei einem Patienten Nebenwirkungen auftreten, bei denen eine Entblindung des Arzneimittels erforderlich ist, wird der behandelnde Arzt auf das Studienmedikament und mögliche Nebenwirkungen aufmerksam gemacht und die entsprechende Entscheidung getroffen, ob das Arzneimittel fortgesetzt oder abgesetzt werden soll. Die Sicherheit und das Wohlbefinden des Patienten stehen zu jeder Zeit an erster Stelle.

Rücktritt und Ersatz des Teilnehmers

Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen aus der Studie ausgeschlossen werden, werden gemäß anerkannter medizinischer Praxis behandelt und nachbeobachtet. Das Forschungsteam kann einen Teilnehmer aus folgenden Gründen aus der Studie ausschließen:

• Unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
• Widerruf der Einwilligung
• Anhaltende Nichteinhaltung des Studienprotokolls
• Entscheidung des Sponsors, die Studie zu beenden
• Rücktritt durch den Prüfarzt aus klinischen Gründen, die nicht mit den Studienmedikamenten zusammenhängen
• Schwangerschaft
• Symptomatische Verschlechterung, einschließlich Patienten, bei denen vor Abschluss der Protokollbehandlung eine rasche Verschlechterung auftritt.

Wenn ein Patient aus der Studie ausscheidet oder zurückgezogen wird, besteht nicht die Absicht, ihn zu ersetzen.

Medikamentdosierung studieren

Hyoscine. Das Dosierungsschema für Hyoscine Hydrobromide während des 5-wöchigen Studienzeitraums ist: Woche 1 – Auswaschphase (bestehende Medikamente gegen Clozapin-induzierte Hypersalivation (CIH) absetzen, falls vorhanden); Woche 2 – 300 Mikrogramm zweimal täglich; Woche 3, 4 und 5 - 300 Mikrogramm dreimal täglich. Dies liegt innerhalb des Dosisbereichs, der im British National Formulary (BNF) (nicht lizenzierte Verwendung für Hypersalivation), den Maudsley Prescribing Guidelines für die Behandlung von CIH empfohlen wird, und entspricht der aktuellen Verschreibungspraxis.

Glycopyrrolat. Der Dosierungsplan für Glycopyrroniumbromid während des 5-wöchigen Studienzeitraums sieht wie folgt aus: Woche 1 – Auswaschphase (bestehende Medikation für CIH absetzen, falls vorhanden); Woche 2 - 1 Milligramm zweimal täglich; Wochen 3, 4 und 5 - 1 Milligramm dreimal täglich.

Bewertungsmaßnahmen

Drooling Rating Scale (DRS) Die DRS ist eine Skala mit zwei Punkten, die die Schwere des Sabberns und die Häufigkeitsbewertungen umfasst, die kombiniert werden, um eine Punktzahl von 2 bis 9 zu bilden. Obwohl sie nicht validiert wurde, und ihre Metriken (Standardabweichung, Mittelwert, Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen ) sind in einer CIH-Population unbekannt, es hat eine gute Scheinvalidität und wurde in veröffentlichten Forschungsarbeiten zur pädiatrischen Hypersalivation verwendet. Ein Machbarkeitsziel ist es, seine Metriken in einer CIH-Population zu etablieren.

Bewertungsskala für nächtlichen Speichelfluss (NHRS) Die NHRS ist eine validierte 5-Punkte-Skala zur Selbstbeurteilung mit einem einzigen Punkt zur Messung des Ausmaßes des nächtlichen Speichelflusses, den ein Befragter erfährt. Die NHRS ist die einzige Skala, die im Cochrane-Review speziell für Behandlungen von CIH erwähnt wird und für die Aufnahme in zukünftige Studien zur Wirksamkeit von CIH-Interventionen empfohlen wird.

Kurze Beurteilung der Kognition bei Schizophrenie (BACS) Die BACS umfasst eine kurze Reihe von Tests, die für eine einfache Durchführung und Bewertung entwickelt wurden und das Ausmaß der kognitiven Beeinträchtigung bei Schizophrenie bewerten. Die Batterie umfasst kurze Bewertungen der exekutiven Funktionen, der verbalen Geläufigkeit, der Aufmerksamkeit, des verbalen Gedächtnisses, des Arbeitsgedächtnisses und der motorischen Geschwindigkeit und dauert etwa 30 Minuten.

Bewertungsskala für neuroleptische Nebenwirkungen der Universität Liverpool (LUNSERS) LUNSERS ist eine 51-Punkte-Checkliste von Nebenwirkungen, die nach Bewertungen auf einer 5-Punkte-Skala des Ausmaßes fragt, in dem die Befragten diese Nebenwirkung im letzten Monat erlebt haben. Es zeigt eine gute Zuverlässigkeit und Gültigkeit und korreliert gut mit anderen klinisch angewandten Nebenwirkungsskalen. Ein modifizierter LUNSERS wird verwendet, um die Nebenwirkungen in der Vorwoche (anstelle des Monats) zu beurteilen.

Datenerhebungsverfahren

Es finden insgesamt drei Besuche eines Forschers statt und es kann auch ein weiterer Besuch stattfinden, um ein Austrittsgespräch zu führen, wenn ein Teilnehmer damit einverstanden ist. Der Bewertungsplan ist in Tabelle 1 aufgeführt. Am Ende der Washout-Periode von Woche 1 findet ein Baseline-Besuch statt, bei dem ein Forscher den Teilnehmer zu Hause besucht, um die Versuchsmedikation für Woche 2 zu liefern und alle Bewertungsmaßnahmen durchzuführen (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Der Wartungsbesuch findet am Ende von Woche 2 statt, wo ein Forscher den Teilnehmer zu Hause besucht, um die Versuchsmedikation für die Wochen 3-5 zu liefern und Hypersalivationsskalen (DRS, NHRS) und die Nebenwirkungsskala (LUNSERS) zu verwalten. Der letzte Besuch findet am Ende von Woche 5 statt, wo ein Forscher den Teilnehmer zu Hause besucht, um alle Bewertungsmaßnahmen (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) erneut durchzuführen.

Ein wichtiges Ziel ist es, die Machbarkeit der Sammlung von Informationen über Hypersalivation und Nebenwirkungen durch wöchentliche Telefongespräche zu untersuchen. Am Ende von Woche 3 und Woche 4 wird ein Forscher den Teilnehmer zu einem vorher vereinbarten Zeitpunkt anrufen und Hypersalivationsskalen (DRS, NHRS) und die Nebenwirkungsskala (LUNSERS) verwalten.

Die Forscher fordern ein Abschlussgespräch mit allen Teilnehmern, die die Studie abbrechen, und einer Reihe von Teilnehmern, die die Studie abschließen, bis 12 Interviews (4 aus jedem Studienarm) durchgeführt wurden. Die Interviews finden beim Teilnehmer zu Hause nach Belieben statt. Zwei Forscher (von denen einer auch ein Servicenutzer sein wird) führen ein 20-minütiges Interview durch, um die Erfahrungen des Teilnehmers mit der Teilnahme an der Studie zu untersuchen und die Akzeptanz der Studienmethoden zu untersuchen und sich beraten zu lassen, wie die Studienteilnahmeerfahrung verbessert werden könnte.

Überlegungen zur Stichprobengröße

Die beabsichtigte Stichprobengröße basiert auf der Rekrutierung einer ausreichenden Anzahl, um die Durchführbarkeitsziele der Studie zu erfüllen. Es ist beabsichtigt, 14 Patienten für jeden der drei Studienarme zu rekrutieren, da die Rekrutierung für eine Gesamtstichprobe von 42 eine gute Schätzung der Rekrutierungs- und Fluktuationsraten ermöglicht. Die Untersucher schätzen eine Fluktuationsrate von 20 % (was wesentlich höher ist als in früheren Studien), was neun Dropouts impliziert und eine klare Abgrenzung zum Progressionskriterium (40 % Drop-out, n=17) mit >80 % Power to ermöglicht Erkennen Sie einen Unterschied dieser Größe mit dem Alpha 0,25 (1-schwänzig). Dies steht im Einklang mit den gelockerten Leistungs- und Alpha-Kriterien, die für eine Frühphasenstudie dieser Art geeignet sind, insbesondere dem Alpha-0,25-Kriterium. Darüber hinaus reichen 14 in jedem Arm aus, um einen Hinweis auf die Metriken (Standardabweichung, Mittelwert, Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen) für das mutmaßliche primäre Ergebnismaß (DRS) in Placebo- und aktiven Behandlungsarmen zu erhalten, die aus dieser Population für die zukünftige endgültige Studie rekrutiert wurden .

Verfahren zur Sicherheitsberichterstattung

Alle unerwünschten Ereignisse (AE), bei denen ein kausaler Zusammenhang mit einem der Studienmedikamente vermutet wird, werden in den klinischen Notizen und dem Fallberichtsformular (CRF) des Teilnehmers vom Beginn der Behandlung (Woche 2) bis zum Ende der Teilnahme des Patienten an der Studie erfasst . Serious Adverse Events (SAE) werden ebenfalls innerhalb von 24 Stunden nach der Beobachtung oder Bekanntwerden des Ereignisses gemeldet. Der Studienleiter wird sich mit dem Chief Investigator (CI) in Verbindung setzen, um das Ereignis auf Schwere, Kausalität und Erwartung zu bewerten. Alle SUE werden bis zur Lösung weiterverfolgt, und der teilnehmende Standort muss Folgeberichte vorlegen, wenn das SUE zum Zeitpunkt der Einreichung des ursprünglichen Berichts nicht behoben wurde.

Studienmanagement und Qualitätssicherung

Die Studie wird von der Trial Management Group (TMG) verwaltet, die die Personen umfasst, die für das tägliche Management der Studie verantwortlich sind. Die TMG trägt die operative Verantwortung für die Durchführung der Studie, einschließlich der Überwachung des Gesamtfortschritts und der Ergreifung geeigneter Maßnahmen zum Schutz der Teilnehmer und der Qualität der Studie. Die TMG trifft sich mindestens vierteljährlich, sobald die Studie aktiv rekrutiert. Mindestens jährlich wird die TMG erweitert, um einen unabhängigen Vorsitzenden (der nicht direkt an der Studie beteiligt ist) und zusätzliche unabhängige Mitglieder sowie einen Vertreter der Servicenutzer einzuladen, und die Versammlung wird als Treffen des Trial Steering Committee (TSC) durchgeführt. Das TSC übernimmt die Verantwortung für die wissenschaftliche Integrität der Studie, die wissenschaftliche Validität des Studienprotokolls, die Bewertung der Studienqualität und -durchführung sowie für die wissenschaftliche Qualität des Studienabschlussberichts. Entscheidungen über die Fortsetzung oder Beendigung der Studie oder wesentliche Änderungen des Protokolls liegen in der Verantwortung des TSC.