Гиперсаливация, вызванная клозапином - технико-экономическое обоснование (GOTHIC1)

Основная цель

Оценить возможность набора как внебольничных, так и стационарных пациентов из разных центров. В частности, технико-экономическое обоснование будет:

1. Выяснить, приемлем ли для участников план исследования, включая рандомизацию и использование телефонных интервью.
2. Выясните, приемлемы ли вмешательства для участников, и укажите вероятные показатели отсева и переносимость.

Второстепенная цель

Определите стандартное отклонение дневной меры гиперсаливации, чтобы оценить необходимый размер выборки для будущего рандомизированного клинического исследования эффективности (РКИ).

Дизайн исследования

Это многоцентровое (3 центра) рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое технико-экономическое обоснование применения гликопирролата и гиосцина у пациентов с гиперсаливацией, вызванной клозапином. Исследователи наберут 42 пациента, которым прописали клозапин и которые испытывают гиперсаливацию. Подходящие участники будут набраны для участия в 5-недельном исследовании, состоящем из 1-недельного периода вымывания, за которым следует 4-недельный период лечения. Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из трех групп исследования (гиосцин, гликопирролат или плацебо). Еженедельно будут проводиться самостоятельные измерения слюноотделения и побочных эффектов, а когнитивные функции будут оцениваться дважды в ходе исследования.

Идентификация, набор и согласие участников

Участники будут набраны из амбулаторных клиник клозапина трех фондов психического здоровья Национальной службы здравоохранения (NHS). Разрешение на НИОКР будет получено от каждого фонда охраны психического здоровья до начала исследования. Протокол исследования и информационные листы будут предоставлены клиническому персоналу в каждом участвующем центре, которому будет предложено определить потенциальных участников, отвечающих критериям включения/исключения. Клинический персонал будет обращаться к потенциальным пациентам и добиваться их согласия на то, чтобы исследовательский персонал обратился к ним по поводу участия в исследовании. После того, как будет получено разрешение подойти к потенциальному участнику, исследователь напишет им, чтобы отправить информацию об исследовании. По крайней мере, через три дня исследователь свяжется с пациентом по телефону и спросит, заинтересованы ли они в участии. Если пациент предварительно соглашается, исследователь должен посетить участника (либо на дому у участника, либо на следующем приеме в клинике), чтобы ответить на любые дополнительные вопросы, которые могут возникнуть у участника, и получить письменное информированное согласие. После набора и согласия ответственный клиницист (RC) и врач общей практики (GP) участника будут проинформированы в письменной форме (с согласия участника).

Рандомизация и ослепление

Рандомизация для трех экспериментальных групп будет осуществляться в соотношении 1:1:1. Три руки:

• Гиосцин (Рука А - лечение)
• Гликопирролат (группа B — лечение)
• Плацебо (группа C - контроль)

Ни участник, ни исследователи не будут знать о группе, к которой был отнесен каждый участник, и детали распределения останутся скрытыми от исследовательской группы до блокировки данных. Ослепление участников и исследовательской группы относительно статуса распределения будет обеспечено идентичным внешним видом капсул и идентичной маркировкой исследуемого препарата (за исключением этикеток, идентифицирующих пациента). Если у пациента разовьются какие-либо побочные эффекты, требующие раскрытия информации о препарате, лечащий врач будет проинформирован об исследуемом препарате, возможных побочных эффектах и ​​примет соответствующее решение о продолжении или прекращении приема препарата. Безопасность и благополучие пациента всегда будут иметь первостепенное значение.

Выход и замена участника

Участники, исключенные из исследования из-за нежелательных явлений, будут лечиться и наблюдаться в соответствии с принятой медицинской практикой. Исследовательская группа может исключить участника из исследования по следующим причинам:

• Побочное явление или серьезное нежелательное явление
• Отзыв согласия
• Стойкое несоблюдение протокола исследования
• Решение спонсора о прекращении исследования
• Отказ исследователя по клиническим причинам, не связанным с исследуемыми препаратами.
• Беременность
• Симптоматическое ухудшение, в том числе у пациентов с быстрым ухудшением состояния до завершения лечения по протоколу.

Если пациент выбывает или выбывает из исследования, его замена не является намерением.

Дозировка исследуемого препарата

Гиосцин. График дозирования гиосцина гидробромида в течение 5-недельного периода исследования: 1-я неделя - период вымывания (прекратить прием существующих препаратов для лечения гиперсаливации, вызванной клозапином (CIH), если таковая имеется); 2-я неделя – по 300 мкг 2 раза в сутки; 3, 4 и 5 неделя - по 300 мкг 3 раза в сутки. Это находится в пределах диапазона доз, рекомендованных в Британском национальном формуляре (BNF) (использование без лицензии при гиперсаливации), Руководстве по назначению препаратов Модсли для лечения CIH и согласуется с текущей практикой назначения.

Гликопирролат. График дозирования гликопиррония бромида в течение 5-недельного периода исследования будет следующим: 1-я неделя - период вымывания (прекратите прием существующих лекарств от ХВГ, если таковые имеются); 2-я неделя – по 1 миллиграмму дважды в день; 3, 4 и 5 неделя - по 1 миллиграмму 3 раза в день.

Меры оценки

Шкала оценки слюноотделения (DRS) DRS представляет собой шкалу из двух пунктов, включающую оценку тяжести и частоты слюнотечения, которые в совокупности образуют оценку в диапазоне от 2 до 9. Хотя она не была подтверждена, ее показатели (стандартное отклонение, среднее значение, чувствительность к изменению ) неизвестны в популяции CIH, он имеет хорошую лицевую достоверность и использовался в опубликованных исследованиях гиперсаливации у детей. Цель осуществимости состоит в том, чтобы установить его показатели в популяции CIH.

Рейтинговая шкала ночной гиперсаливации (NHRS) NHRS представляет собой утвержденную шкалу самоотчета с одним пунктом из 5 пунктов для измерения степени ночного слюноотделения, которое испытывает респондент. NHRS — единственная шкала, специально упомянутая в Кокрейновском обзоре лечения ХВЗ, которую рекомендуется включить в будущие исследования эффективности вмешательств при ХВГ.

Краткая оценка когнитивных функций при шизофрении (BACS) BACS включает небольшую группу тестов, разработанных для легкого проведения и подсчета баллов, которые оценивают степень когнитивных нарушений при шизофрении. Батарея включает в себя краткие оценки исполнительных функций, беглости речи, внимания, вербальной памяти, рабочей памяти и скорости моторики и требует примерно 30 минут для завершения.

Шкала оценки нейролептических побочных эффектов Ливерпульского университета (LUNSERS) LUNSERS представляет собой контрольный список из 51 пункта побочных эффектов, в котором предлагается оценить по 5-балльной шкале степень, в которой респонденты испытали этот побочный эффект за последний месяц. Он показывает хорошую надежность и валидность, хорошо коррелируя с другими шкалами побочных эффектов, применяемыми клиницистами. Модифицированный LUNSERS будет использоваться для оценки побочных эффектов за предыдущую неделю (а не за месяц).

Процедуры сбора данных

Всего будет три визита исследователя, а также может быть еще один визит для проведения выходного интервью, если участник дает на это согласие. График оценок подробно представлен в Таблице 1. Базовый визит состоится в конце периода вымывания на неделе 1, когда исследователь посетит участника на дому, чтобы доставить пробное лекарство для недели 2 и провести все меры оценки (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Визит для технического обслуживания состоится в конце недели 2, когда исследователь посетит участника на дому, чтобы доставить пробное лекарство на недели 3-5 и ввести шкалы гиперсаливации (DRS, NHRS) и шкалу побочных эффектов (LUNSERS). Заключительный визит состоится в конце 5-й недели, когда исследователь посетит участника на дому, чтобы снова провести все меры оценки (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS).

Важной целью является изучение возможности сбора информации о гиперсаливации и побочных эффектах с использованием оценки еженедельных телефонных звонков. В конце 3-й и 4-й недель исследователь звонит участнику в заранее оговоренное время и применяет шкалы гиперсаливации (DRS, NHRS) и шкалу побочных эффектов (LUNSERS).

Исследователи будут запрашивать выходное интервью со всеми участниками, выбывшими из исследования, и рядом участников, завершивших исследование, до тех пор, пока не будет проведено 12 интервью (по 4 из каждой исследовательской группы). Интервью будут проходить дома у участника в удобное для него время. Два исследователя (один из которых также будет пользователем услуги) проведут 20-минутное интервью, чтобы изучить опыт участия участника в исследовании, изучить приемлемость методов исследования. и получить совет о том, как можно улучшить опыт участия в исследовании.

Соображения относительно размера выборки

Предполагаемый размер выборки основан на наборе достаточного количества участников для достижения целей исследования. Намерение состоит в том, чтобы набрать 14 пациентов в каждую из трех групп исследования, потому что набор для общей выборки из 42 позволит хорошо оценить показатели набора и отсева. Исследователи оценивают уровень отсева в 20% (что значительно выше, чем в предыдущих исследованиях), что подразумевает девять выбывших, и это позволяет четко дифференцировать критерий прогресса (выбывание 40%, n = 17) с > 80% вероятностью. обнаружить разницу такого размера с альфа 0,25 (1 хвостик). Это согласуется с ослабленными критериями мощности и альфа, подходящими для ранней фазы исследования этого типа, в частности с критерием альфа 0,25. Кроме того, 14 в каждой группе будет достаточно, чтобы получить представление о показателях (стандартное отклонение, среднее значение, чувствительность к изменениям) для предполагаемой первичной оценки исхода (DRS) в группах плацебо и активного лечения, набранных из этой популяции для будущего окончательного исследования. .

Процедуры отчетности по безопасности

Все нежелательные явления (НЯ), подозреваемые в причинно-следственной связи с любым исследуемым препаратом, будут фиксироваться в клинических заметках участника и форме отчета о болезни (CRF) с начала лечения (2-я неделя) до окончания участия пациента в исследовании. . О серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) также будет сообщено в течение 24 часов после наблюдения или получения информации о событии. Руководитель исследования свяжется с главным исследователем (CI), чтобы оценить событие на предмет серьезности, причинно-следственной связи и ожидаемости. Все СНЯ будут отслеживаться до разрешения, и участвующий сайт должен предоставлять последующие отчеты, если СНЯ не устранена на момент отправки первоначального отчета.

Управление испытаниями и обеспечение качества

Управление исследованием осуществляется через Группу управления испытаниями (TMG), в которую входят лица, ответственные за повседневное управление исследованием. TMG несет оперативную ответственность за проведение исследования, включая мониторинг общего прогресса и принятие соответствующих мер для защиты участников и качества исследования. TMG будет встречаться не реже одного раза в квартал, как только начнется активный набор участников исследования. Не реже одного раза в год состав TMG будет расширяться за счет приглашения независимого председателя (не участвующего непосредственно в исследовании) и дополнительных независимых членов, представителя пользователя услуг, а собрание будет проводиться как заседание Руководящего комитета по испытаниям (TSC). TSC берет на себя ответственность за научную достоверность исследования, научную достоверность протокола исследования, оценку качества и проведения исследования, а также за научное качество окончательного отчета об исследовании. Ответственность за решения о продолжении или прекращении исследования или существенных поправках к протоколу несет TSC.