Klozapinem vyvolaná hypersalivace – zkouška proveditelnosti (GOTHIC1)

Primární cíl

Posoudit proveditelnost náboru jak komunitních, tak hospitalizovaných pacientů z různých center. Studie proveditelnosti bude konkrétně:

1. Zjistěte, zda je design studie pro účastníky přijatelný, včetně randomizace a použití telefonických rozhovorů.
2. Zjistěte, zda jsou intervence pro účastníky přijatelné, a uveďte pravděpodobnou míru opotřebení a snášenlivost.

Sekundární cíl

Zjistěte standardní odchylku měření denní hypersalivace, abyste mohli odhadnout požadovanou velikost vzorku pro budoucí randomizovanou klinickou studii účinnosti (RCT).

Studovat design

Toto je multicentrická (3 místa) randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie proveditelnosti glykopyrolátu a hyoscinu u pacientů s hypersalivací vyvolanou klozapinem. Vyšetřovatelé přijmou 42 pacientů, kterým byl předepsán klozapin a trpí hypersalivací. Způsobilí účastníci budou přijati do 5týdenní studie sestávající z 1týdenního vymývacího období následovaného 4týdenním obdobím léčby. Účastníci budou randomizováni na základě 1:1:1 do jednoho ze tří ramen studie (hyoscin, glykopyrolát nebo placebo). Měření slinění a vedlejších účinků budou prováděna každý týden a kognice bude hodnocena při dvou příležitostech během studie.

Identifikace, nábor a souhlas účastníků

Účastníci budou rekrutováni z ambulantních klinik klozapinu ze tří trustů pro duševní zdraví National Health Service (NHS). Před zahájením studie bude od každého trustu duševního zdraví získán souhlas pro výzkum a vývoj. Protokol studie a informační listy budou poskytnuty klinickému personálu na každém zúčastněném pracovišti, který bude požádán, aby identifikoval potenciální účastníky, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení. Klinický personál osloví potenciální pacienty a bude se snažit o jejich souhlas s tím, aby je výzkumný personál oslovil ohledně účasti ve studii. Poté, co bylo získáno povolení oslovit potenciálního účastníka, výzkumník jim napíše, aby zaslal informace o studii. Nejméně o tři dny později se výzkumník telefonicky spojí s pacientem a zeptá se, zda má zájem o účast. Pokud pacient předběžně souhlasí, domluví se schůzka výzkumného pracovníka, aby navštívil účastníka (buď u účastníka doma, nebo na jeho příští schůzce na klinice), aby zodpověděl jakékoli další otázky, které účastník může mít, a získal písemný informovaný souhlas. Po náboru a souhlasu budou odpovědný lékař (RC) a praktický lékař (GP) účastníka písemně informováni (se souhlasem účastníka).

Randomizace a zaslepení

Randomizace do tří zkušebních ramen bude na základě 1:1:1. Tři ramena jsou:

• Hyoscin (rameno A – léčba)
• Glykopyrolát (ošetření paže B)
• Placebo (rameno C – ovládání)

Účastník ani výzkumníci si nebudou vědomi ramene, do kterého byl každý účastník přidělen, a podrobnosti o přidělení zůstanou výzkumnému týmu skryty, dokud nebudou data uzamčena. Zaslepení stavu alokace účastníků a výzkumného týmu bude zajištěno identickým vzhledem kapsle a identickým označením na zkušebním léku (kromě štítků identifikujících pacienta). V případě, že se u pacienta rozvinou jakékoli vedlejší účinky, které vyžadují odslepení léku, bude ošetřující lékař informován o studovaném léku, možných vedlejších účincích a učiní příslušné rozhodnutí, zda pokračovat v užívání léku nebo jej vysadit. Bezpečnost a blaho pacienta budou vždy prvořadé.

Odstoupení a nahrazení účastníka

Účastníci, kteří jsou ze studie vyřazeni z důvodu nežádoucích účinků, budou léčeni a sledováni podle uznávané lékařské praxe. Výzkumný tým může odvolat účastníka ze studie z důvodu:

• Nežádoucí událost nebo závažná nežádoucí událost
• Odvolání souhlasu
• Trvalé nedodržování protokolu studie
• Rozhodnutí sponzora ukončit studii
• Stažení zkoušejícím z klinických důvodů nesouvisejících se studovanými léky
• Těhotenství
• Symptomatické zhoršení včetně pacientů, u kterých došlo k rychlému zhoršení před dokončením protokolární léčby.

Pokud pacient odstoupí nebo je stažen ze studie, není úmyslem je nahradit.

Dávkování studijního léku

Hyoscin. Schéma dávkování pro Hyoscine Hydrobromide během 5týdenního období studie je: týden 1 - vymývací období (vysazení stávající medikace pro hypersalivaci vyvolanou klozapinem (CIH), pokud existuje); týden 2 - 300 mikrogramů dvakrát denně; týdny 3, 4 a 5 - 300 mikrogramů třikrát denně. To je v rozmezí dávek doporučených v British National Formulary (BNF) (nelicencované použití pro hypersalivaci), Maudsley Prescription Guidelines pro léčbu CIH a je v souladu se současnou praxí předepisování.

Glykopyrolát. Schéma dávkování pro Glycopyrronium bromide během 5týdenního období studie bude: týden 1 - vymývací období (přerušte existující medikaci na CIH, pokud existuje); týden 2 - 1 miligram dvakrát denně; týdny 3, 4 a 5 - 1 miligram třikrát denně.

Hodnotící opatření

Stupnice hodnocení slintání (DRS) DRS je dvoupoložková škála zahrnující hodnocení závažnosti slintání a četnosti, které se kombinují a tvoří skóre v rozmezí 2 – 9. Přestože nebyla ověřena, a její metriky (směrodatná odchylka, průměr, citlivost na změnu ) jsou v populaci CIH neznámé, má dobrou validitu a byl použit v publikovaném výzkumu dětské hypersalivace. Cílem proveditelnosti je stanovit její metriky v populaci CIH.

Hodnotící škála noční hypersalivace (NHRS) NHRS je validovaná jednopoložková 5bodová sebehodnotící škála pro měření stupně nočního slinění, které respondent zažívá. NHRS je jedinou škálou konkrétně zmíněnou v Cochranově přehledu pro léčbu CIH, která se doporučuje zahrnout do budoucích studií účinnosti intervencí CIH.

Stručné hodnocení kognitivních funkcí při schizofrenii (BACS) BACS obsahuje krátkou sadu testů navržených pro snadnou administraci a hodnocení, které hodnotí rozsah kognitivní poruchy u schizofrenie. Baterie obsahuje stručná hodnocení exekutivních funkcí, verbální plynulosti, pozornosti, verbální paměti, pracovní paměti a rychlosti motoru a její vyplnění vyžaduje přibližně 30 minut.

Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) LUNSERS je 51-položkový kontrolní seznam vedlejších účinků, který vyžaduje hodnocení na 5bodové škále stupně, v jakém respondenti zažili tento vedlejší účinek v posledním měsíci. Vykazuje dobrou spolehlivost a validitu a dobře koreluje s jinými škálami vedlejších účinků podávaných lékařem. K hodnocení vedlejších účinků v předchozím týdnu (spíše než v měsíci) budou použity upravené LUNSERS.

Postupy sběru dat

Proběhnou celkem tři návštěvy výzkumníka a může dojít také k jedné další návštěvě k provedení výstupního rozhovoru, pokud s tím účastník souhlasí. Harmonogram hodnocení je podrobně uveden v tabulce 1. Základní návštěva se uskuteční na konci vymývacího období 1. týdne, kdy výzkumník navštíví účastníka doma, aby mu dodal zkušební léky pro 2. týden a provedl všechna hodnotící opatření (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Udržovací návštěva se bude konat na konci 2. týdne, kdy výzkumník navštíví účastníka doma, aby mu podal zkušební léky pro 3. až 5. týden a podal mu stupnice hypersalivace (DRS, NHRS) a stupnici vedlejších účinků (LUNSERS). Závěrečná návštěva se uskuteční na konci 5. týdne, kdy výzkumník navštíví účastníka doma, aby znovu provedl všechna hodnotící opatření (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS).

Důležitým cílem je prozkoumat proveditelnost sběru informací o hypersalivaci a vedlejších účincích pomocí týdenního hodnocení telefonických hovorů. Na konci 3. a 4. týdne zatelefonuje výzkumník účastníkovi v předem domluvený čas a zadá mu stupnice hypersalivace (DRS, NHRS) a stupnici vedlejších účinků (LUNSERS).

Výzkumníci požádají o výstupní rozhovor se všemi účastníky, kteří ze studie vystoupí, a s určitým počtem účastníků, kteří studii dokončí, dokud nebude provedeno 12 rozhovorů (4 z každé větve studie). Rozhovory se budou konat u účastníka doma v jeho pohodlí Dva výzkumní pracovníci (z nichž jeden bude také uživatelem služby) povedou 20minutový rozhovor, aby prozkoumali zkušenosti účastníka s účastí ve studii a prozkoumali přijatelnost studijních metod. a hledání rady, jak by bylo možné zlepšit zkušenost s účastí na studiu.

Úvahy o velikosti vzorku

Zamýšlená velikost vzorku je založena na náboru dostatečného počtu pro splnění cílů proveditelnosti studie. Záměrem je získat 14 pacientů do každé ze tří větví studie, protože nábor pro celkový vzorek 42 umožní dobrý odhad míry náboru a opotřebení. Vyšetřovatelé odhadují míru opotřebení 20 % (což je podstatně více než v předchozích studiích), což znamená devět výpadků, což umožňuje jasné odlišení od kritéria progrese (40% výpadek, n=17) s >80% schopností detekovat rozdíl této velikosti s alfa 0,25 (1 tailed). To je v souladu s kritérii uvolněné síly a alfa vhodnými pro studii rané fáze tohoto typu, konkrétně kritériem alfa 0,25. Kromě toho bude 14 v každé větvi postačovat k získání indikace metrik (směrodatná odchylka, průměr, citlivost na změnu) pro domnělou míru primárního výsledku (DRS) ve větvích s placebem a aktivní léčbou, které byly vybrány z této populace pro budoucí definitivní studii. .

Postupy bezpečnostního hlášení

Všechny nežádoucí příhody (AE), u nichž existuje podezření, že mají kauzální vztah k jakémukoli studovanému léčivu, budou zachyceny v klinických poznámkách účastníka a ve formuláři Case Report Form (CRF) od začátku léčby (2. týden) do konce zapojení pacienta do studie. . Závažné nežádoucí příhody (SAE) budou také hlášeny do 24 hodin od pozorování nebo zjištění o události. Vedoucí studie se spojí s hlavním vyšetřovatelem (CI), aby vyhodnotil událost z hlediska závažnosti, kauzality a očekávanosti. Všechny SAE budou sledovány až do vyřešení a zúčastněné místo musí poskytnout následné zprávy, pokud se SAE nevyřeší v době předložení původní zprávy.

Řízení zkoušek a zajištění kvality

Studie je řízena skupinou Trial Management Group (TMG), která zahrnuje osoby odpovědné za každodenní řízení studie. TMG má provozní odpovědnost za provedení studie, včetně monitorování celkového pokroku a přijímání vhodných opatření k ochraně účastníků a kvality studie. TMG se bude scházet alespoň čtvrtletně, jakmile bude studie aktivně nabírat zaměstnance. Nejméně jednou ročně bude TMG rozšířeno o pozvání nezávislého předsedy (nezapojeného přímo do studie) a dalších nezávislých členů, zástupce uživatelů služeb a shromáždění se bude konat jako zasedání zkušebního řídícího výboru (TSC). TSC přebírá odpovědnost za vědeckou integritu studie, vědeckou platnost protokolu studie, hodnocení kvality a provedení studie, jakož i za vědeckou kvalitu závěrečné zprávy o studii. Rozhodnutí o pokračování nebo ukončení studie nebo podstatných změnách protokolu jsou v kompetenci TSC.