Klozapin által kiváltott fokozott nyálképződés – megvalósíthatósági próba (GOTHIC1)

Elsődleges feladat

Felmérni a különböző központokból származó közösségi és fekvőbetegek toborzásának megvalósíthatóságát. A megvalósíthatósági tanulmány konkrétan:

1. Győződjön meg arról, hogy a vizsgálat felépítése elfogadható-e a résztvevők számára, beleértve a véletlenszerűsítést és a telefonos interjúk használatát.
2. Győződjön meg arról, hogy a beavatkozások elfogadhatók-e a résztvevők számára, és jelezze a valószínű lemorzsolódási arányokat és a tolerálhatóságot.

Másodlagos cél

Határozza meg a nappali fokozott nyálzás mértékének szórását, hogy megbecsülje a szükséges mintanagyságot egy jövőbeni hatékonysági randomizált klinikai vizsgálathoz (RCT).

Dizájnt tanulni

Ez a glikopirrolát és a hioszcin multicentrikus (3 helyszínű) randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvalósíthatósági tanulmánya klozapin által kiváltott fokozott nyálképződésben szenvedő betegeknél. A nyomozók 42 olyan beteget vesznek fel, akiknek klozapint írtak fel, és akiknél fokozott nyálképződés tapasztalható. A jogosult résztvevőket egy 5 hetes vizsgálatba vonják be, amely egy 1 hetes kimosási időszakból, majd egy 4 hetes kezelési időszakból áll. A résztvevőket 1:1:1 arányban véletlenszerűen besorolják a három vizsgálati kar egyikébe (hioszcin, glikopirrolát vagy placebo). A nyálelválasztásra és a mellékhatásokra vonatkozó önbeszámoló méréseket hetente kell elvégezni, és a kogníciót két alkalommal értékelik a vizsgálat során.

A résztvevők azonosítása, toborzása és hozzájárulása

A résztvevőket három, az Országos Egészségügyi Szolgálat (NHS) mentális egészségügyi trösztjének járóbeteg-klozapin klinikájáról veszik fel. A kutatás megkezdése előtt minden mentális egészségügyi tröszt megkapja a K+F jóváhagyását. A vizsgálati protokollt és az információs lapokat minden részt vevő helyszín klinikai személyzete megkapja, és felkérik őket, hogy azonosítsák azokat a potenciális résztvevőket, akik megfelelnek a felvételi/kizárási kritériumoknak. A klinikai személyzet felkeresi a potenciális betegeket, és beleegyezését kéri, hogy a kutatószemélyzet megkeresse őket a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatban. Miután engedélyt kaptak egy potenciális résztvevő megkeresésére, egy kutató ír neki, hogy küldjön egy vizsgálati információt. Legalább három nappal később a kutató telefonon felveszi a kapcsolatot a pácienssel, és érdeklődik a részvétel iránt. Ha a beteg ideiglenesen beleegyezik, időpontot egyeztetnek a kutatóval, hogy felkeresse a résztvevőt (akár a résztvevő otthonában, akár a következő klinikai találkozóján), a résztvevő esetleges további kérdéseinek megválaszolása és az írásos beleegyező nyilatkozat megszerzése érdekében. A toborzást és a beleegyezést követően a Felelős Klinikát (RC) és a résztvevő háziorvosát (GP) írásban tájékoztatják (a résztvevő beleegyezésével).

Randomizálás és vakítás

A három próbakarra történő véletlenszerű besorolás 1:1:1 arányban történik. A három kar a következő:

• Hyoscine (A kar – kezelés)
• Glikopirrolát (B kar - kezelés)
• Placebo (C kar – kontroll)

Sem a résztvevő, sem a kutatók nem lesznek tisztában azzal a ággal, amelyhez az egyes résztvevőket kiosztották, és a hozzárendelés részleteit az adatok zárolásáig rejtve maradnak a kutatócsoport előtt. A résztvevők és a kutatócsoport elvakítását az allokációs státusz tekintetében a kapszula azonos megjelenése és a próbagyógyszeren lévő azonos címkézés biztosítja (a pácienst azonosító címkék kivételével). Abban az esetben, ha a betegnél olyan mellékhatások lépnek fel, amelyeknél a gyógyszeres vakfeloldás szükséges, a kezelőorvost tájékoztatják a vizsgált gyógyszerről, a lehetséges mellékhatásokról, és meghozza a megfelelő döntést a gyógyszer folytatásáról vagy abbahagyásáról. A páciens biztonsága és jóléte mindenkor a legfontosabb.

A résztvevők kilépése és cseréje

Azokat a résztvevőket, akiket nemkívánatos események miatt eltávolítanak a vizsgálatból, az elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelik és követik. A kutatócsoport a következő okok miatt vonhat vissza egy résztvevőt a vizsgálatból:

• Nemkívánatos esemény vagy súlyos nemkívánatos esemény
• A beleegyezés visszavonása
• A vizsgálati protokollnak való tartós be nem tartás
• A szponzor döntése a vizsgálat befejezéséről
• A vizsgáló visszavonása a vizsgálati gyógyszerekkel nem összefüggő klinikai okok miatt
• Terhesség
• Tüneti romlás, beleértve azokat a betegeket is, akiknél gyors állapotromlás tapasztalható a protokollos kezelés befejezése előtt.

Ha egy beteg visszavonja a vizsgálatot, vagy kivonják a vizsgálatból, akkor nem célja a pótlásuk.

Tanulmányozza a gyógyszeradagolást

Hyoscine. A Hyoscine Hydrobromide adagolási ütemezése az 5 hetes vizsgálati időszak alatt a következő: 1. hét – kiürülési időszak (a klozapin által kiváltott fokozott nyálképződés (CIH) meglévő gyógyszeres kezelésének felfüggesztése, ha van ilyen); 2. hét - 300 mikrogramm naponta kétszer; 3., 4. és 5. héten - 300 mikrogramm naponta háromszor. Ez a British National Formulary (BNF) (engedélyen kívüli használat hypersaliváció esetén), a CIH kezelésére vonatkozó Maudsley Felírási Irányelvekben javasolt dózistartományon belül van, és összhangban van a jelenlegi felírási gyakorlattal.

Glikopirrolát. A glikopirrónium-bromid adagolási ütemezése az 5 hetes vizsgálati időszak alatt a következő lesz: 1. hét – kiürülési időszak (ha van, hagyja abba a meglévő CIH gyógyszeres kezelést); 2. hét - 1 milligramm naponta kétszer; a 3., 4. és 5. héten - naponta háromszor 1 milligramm.

Értékelési intézkedések

A nyáladzást értékelő skála (DRS) A DRS egy kéttételes skála, amely a nyáladzás súlyosságának és gyakoriságának értékelését tartalmazza, amelyek együttesen 2 és 9 közötti pontszámot adnak. Bár nem validálták, és mérőszámai (szórás, átlag, változásérzékenység) ) ismeretlenek a CIH-populációban, jó az arc érvényessége, és a gyermekkori hypersalivációval foglalkozó publikált kutatásokban használták. A megvalósíthatósági cél az, hogy mérőszámait egy CIH populációban határozzák meg.

Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS) Az NHRS egy validált egytételes, 5 pontos önbeszámoló skála a válaszadó által tapasztalt éjszakai nyálfolyás mértékének mérésére. Az NHRS az egyetlen olyan skála, amelyet a Cochrane áttekintése kifejezetten megemlít a CIH kezeléseiről, és amelyet javasolnak a CIH-beavatkozások hatékonyságát vizsgáló jövőbeni vizsgálatokba.

Kogníció rövid értékelése skizofréniában (BACS) A BACS egy rövid tesztcsomagból áll, amelyeket a könnyű beadhatóság és pontozás érdekében alakítottak ki, és amelyek felmérik a szkizofrénia kognitív károsodásának mértékét. Az akkumulátor tartalmazza a végrehajtó funkciók, a verbális folyékonyság, a figyelem, a verbális memória, a munkamemória és a motorsebesség rövid értékelését, és körülbelül 30 percet vesz igénybe.

A Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) A LUNSERS egy 51 elemből álló ellenőrző lista a mellékhatásokról, amely egy 5-pontos skálán kéri a besorolást arra vonatkozóan, hogy a válaszadók milyen mértékben tapasztalták ezt a mellékhatást az elmúlt hónapban. Jó megbízhatóságot és érvényességet mutat, jól korrelál más, a klinikusok által beadott mellékhatás-skálákkal. Módosított LUNSERS-t fognak használni a mellékhatások értékelésére az előző héten (nem hónapban).

Adatgyűjtési eljárások

Összesen három látogatást tesz egy kutató, és egy további látogatásra is sor kerülhet a kilépési interjú lebonyolítására, ha a résztvevő hozzájárul ehhez. Az értékelések ütemezését az 1. táblázat részletezi. Az 1. heti kimosódási időszak végén egy kiindulási látogatásra kerül sor, ahol egy kutató felkeresi a résztvevőt otthon, hogy beadja a 2. héten próbagyógyszert, és beadja az összes értékelési intézkedést (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). A karbantartó látogatásra a 2. hét végén kerül sor, ahol egy kutató felkeresi a résztvevőt otthon, hogy a 3-5. héten próbagyógyszert adjon be, és beadja a hypersalivációs skálát (DRS, NHRS) és a mellékhatások skáláját (LUNSERS). Az utolsó látogatásra az 5. hét végén kerül sor, ahol egy kutató otthonában meglátogatja a résztvevőt, hogy ismét elvégezze az összes értékelési intézkedést (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS).

Fontos cél a fokozott nyálfolyásról és a mellékhatásokról való információgyűjtés megvalósíthatóságának feltárása heti telefonhívások értékelésével. A 3. és 4. hét végén egy kutató egy előre megbeszélt időpontban felhívja a résztvevőt, és beadja a hypersalivation skálát (DRS, NHRS) és a mellékhatások skáláját (LUNSERS).

A kutatók kilépési interjút kérnek minden olyan résztvevővel, aki kimarad a vizsgálatból, és számos olyan résztvevővel, aki befejezi a vizsgálatot, amíg 12 interjú (mindegyik vizsgálati ágból 4) el nem készül. Az interjúk a résztvevő otthonában zajlanak majd, a számukra legmegfelelőbb módon. Két kutató (akik közül az egyik a szolgáltatás igénybevevője is lesz) 20 perces interjút készít, hogy feltárja a résztvevő tapasztalatait a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatban, feltárja a vizsgálati módszerek elfogadhatóságát. és tanácsot kérni arról, hogyan lehetne javítani a tanulmányi részvételi tapasztalatokon.

A minta méretével kapcsolatos megfontolások

A tervezett mintanagyság a tanulmány megvalósíthatósági céljainak teljesítéséhez elegendő számú felvételen alapul. A szándék az, hogy a három vizsgálati ág mindegyikébe 14 beteget toborozzanak, mivel a 42 fős mintára történő toborzás jó becslést tesz lehetővé a felvételi és a lemorzsolódási arány tekintetében. A kutatók 20%-os lemorzsolódási arányt becsülnek (ami lényegesen magasabb, mint a korábbi vizsgálatokban), ami kilenc lemorzsolódást jelent, és ez egyértelmű különbséget tesz a progresszió kritériumától (40%-os lemorzsolódás, n=17), több mint 80%-os teljesítmény mellett. ekkora különbséget észlel az alfa 0,25-tel (1 farkú). Ez összhangban van a laza teljesítmény és alfa kritériumokkal, amelyek alkalmasak egy ilyen típusú korai fázisú vizsgálatra, különösen az alfa 0,25 kritériumra. Ezen túlmenően, mindkét karon 14 elegendő lesz a mérőszámok (szórás, átlag, változásérzékenység) jelzéséhez a feltételezett elsődleges kimenetel mérésére (DRS) az ebből a populációból toborzott placebo- és aktív kezelési karokban a jövőbeli végleges vizsgálathoz. .

Biztonsági jelentési eljárások

Minden olyan nemkívánatos esemény (AE), amelyről feltételezhető, hogy ok-okozati összefüggésben áll valamelyik vizsgálati gyógyszerrel, rögzítésre kerül a résztvevő klinikai feljegyzéseiben és az esetjelentési űrlapon (CRF) a kezelés kezdetétől (2. hét) a beteg vizsgálatban való részvételének végéig. . Súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE) is jelentenek az esemény megfigyelését vagy az eseményről való tudomást követő 24 órán belül. A vizsgálatvezető kapcsolatba lép a főnyomozóval (Chief Investigator – CI), hogy értékelje az esemény súlyosságát, okozati összefüggését és várhatóságát. Valamennyi SAE-t a megoldásig nyomon követik, és a részt vevő telephelynek nyomon követési jelentéseket kell benyújtania, ha az SAE nem oldódott meg az első jelentés benyújtásának időpontjában.

Próbakezelés és minőségbiztosítás

A vizsgálatot a Trial Management Group (TMG) irányítja, amely magában foglalja a vizsgálat napi irányításáért felelős személyeket. A TMG operatív felelősséggel tartozik a vizsgálat lefolytatásáért, beleértve az általános előrehaladás nyomon követését és a megfelelő intézkedések megtételét a résztvevők és a vizsgálat minőségének védelme érdekében. A TMG legalább negyedévente ülésezik, amint a tanulmány aktívan toboroz. A TMG-t legalább évente kibővítik egy független elnök (a tanulmányban közvetlenül nem érintett) és további független tagok, valamint a szolgáltatást igénybe vevő képviselők meghívásával, és a közgyűlés a próbairányító bizottság (TSC) üléseként zajlik majd. A TSC felelősséget vállal a vizsgálat tudományos integritásáért, a vizsgálati protokoll tudományos érvényességéért, a vizsgálat minőségének és lefolytatásának értékeléséért, valamint a vizsgálati zárójelentés tudományos minőségéért. A vizsgálat folytatásáról vagy befejezéséről, illetve a protokoll lényeges módosításáról szóló döntések a TSC felelősségi körébe tartoznak.