Clozapin-induceret hypersalivation - gennemførlighedsforsøg (GOTHIC1)

Primært mål

At vurdere gennemførligheden af ​​at rekruttere både lokale og indlagte patienter fra forskellige centre. Konkret vil forundersøgelsen:

1. Undersøg om undersøgelsens design er acceptabelt for deltagerne, herunder randomisering og brug af telefoninterviews.
2. Find ud af, om interventionerne er acceptable for deltagerne, og angiv sandsynlige nedslidningsrater og tolerabilitet.

Sekundært mål

Bestem standardafvigelsen for målingen af ​​hypersalivation i dagtimerne for at estimere den nødvendige prøvestørrelse til et fremtidigt randomiseret klinisk forsøg (RCT).

Studere design

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret multicenter (3 steder) gennemførlighedsundersøgelse af glycopyrrolat og hyoscin hos patienter med clozapin-induceret hypersalivation. Efterforskerne vil rekruttere 42 patienter, som har fået ordineret clozapin og oplever hypersalivation. Kvalificerede deltagere vil blive rekrutteret til en 5-ugers undersøgelse bestående af en 1-uges udvaskningsperiode efterfulgt af en 4-ugers behandlingsperiode. Deltagerne vil blive randomiseret på en 1:1:1 basis til en af ​​tre undersøgelsesarme (hyoscin, glycopyrrolat eller placebo). Selvrapporterende mål for spytudskillelse og bivirkninger vil blive taget ugentligt, og kognition vil blive vurderet ved to lejligheder i løbet af undersøgelsen.

Identifikation, rekruttering og samtykke af deltagere

Deltagerne vil blive rekrutteret fra ambulante clozapin-klinikker fra tre National Health Service (NHS) mentale sundhedsfonde. F&U-godkendelse vil blive indhentet fra hver mentalsundhedsforening inden studiets start. Studieprotokollen og informationsarkene vil blive udleveret til klinisk personale på hvert deltagende sted, som vil blive bedt om at identificere potentielle deltagere, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterier. Klinisk personale vil henvende sig til potentielle patienter og søge deres samtykke til, at forskningspersonale kan kontakte dem om deltagelse i undersøgelsen. Når der er opnået tilladelse til at henvende sig til en potentiel deltager, vil en forsker skrive til vedkommende for at sende en undersøgelsesinformation. Mindst tre dage senere kontakter forskeren patienten telefonisk og forhører sig, om de er interesserede i at deltage. Hvis patienten foreløbigt er enig, vil der blive lavet en tid for forskeren til at besøge deltageren (enten hjemme hos deltageren eller ved deres næste klinikaftale), for at besvare eventuelle yderligere spørgsmål, deltageren måtte have, og for at indhente skriftligt informeret samtykke. Efter rekruttering og samtykke vil Ansvarlig Kliniker (RC) og deltagerens praktiserende læge (praktiserende læge) blive informeret skriftligt (med deltagerens samtykke).

Randomisering og blinding

Randomisering til de tre forsøgsarme vil være en 1:1:1-basis. De tre arme er:

• Hyoscine (arm A - behandling)
• Glycopyrrolat (arm B - behandling)
• Placebo (arm C - kontrol)

Hverken deltageren eller forskerne vil være bekendt med den arm, som hver deltager er blevet allokeret til, og detaljer om tildelingen vil forblive skjult for forskerholdet indtil efter datalåsning. Blænding af deltagere og forskerholdet til tildelingsstatus vil blive sikret ved identisk kapseludseende og identisk mærkning på forsøgsmedicin (bortset fra etiketter, der identificerer patienten). I tilfælde af at en patient udvikler bivirkninger, hvor lægemiddelafblænding er påkrævet, vil den behandlende læge blive gjort opmærksom på undersøgelseslægemidlet, mulige bivirkninger og træffe den passende beslutning om at fortsætte eller afbryde lægemidlet. Patientens sikkerhed og velvære vil til enhver tid være i højsædet.

Deltager tilbagetrækning og udskiftning

Deltagere, der fjernes fra undersøgelsen på grund af uønskede hændelser, vil blive behandlet og fulgt i overensstemmelse med accepteret lægepraksis. Forskerholdet kan trække en deltager ud af forsøget på grund af:

• Bivirkning eller alvorlig bivirkning
• Tilbagetrækning af samtykke
• Vedvarende manglende overholdelse af undersøgelsesprotokollen
• Sponsors beslutning om at afslutte undersøgelsen
• Tilbagetrækning af investigator af kliniske årsager, der ikke er relateret til undersøgelsesmedicinen
• Graviditet
• Symptomatisk forværring, herunder patienter, der oplever hurtig forværring før afslutning af protokolbehandlingen.

Hvis en patient trækker sig eller trækker sig fra undersøgelsen, er det ikke hensigten at erstatte dem.

Undersøg lægemiddeldosering

Hyoscine. Doseringsskemaet for Hyoscine Hydrobromid i løbet af den 5-ugers undersøgelsesperiode er: uge 1 - udvaskningsperiode (ophør med eksisterende medicin mod clozapin-induceret hypersalivation (CIH), hvis nogen); uge 2 - 300 mikrogram to gange dagligt; uge 3, 4 og 5 - 300 mikrogram tre gange dagligt. Dette er inden for det dosisinterval, der anbefales i British National Formulary (BNF) (off licens use for hypersalivation), Maudsley Prescribing Guidelines for the treatment of CIH og er i overensstemmelse med gældende ordinationspraksis.

Glycopyrrolat. Doseringsskemaet for Glycopyrronium Bromid i løbet af den 5-ugers undersøgelsesperiode vil være: uge 1 - udvaskningsperiode (ophør med eksisterende medicin mod CIH, hvis nogen); uge 2 - 1 milligram to gange dagligt; uge 3, 4 og 5 - 1 milligram tre gange dagligt.

Vurderingsforanstaltninger

Drooling Rating Scale (DRS) DRS er en to-element skala, der omfatter savlens sværhedsgrad og frekvensvurderinger, der kombineres for at danne en score fra 2 - 9. Selvom den ikke er blevet valideret og dens metrikker (standardafvigelse, middelværdi, følsomhed over for ændringer) ) er ukendte i en CIH-population, den har god ansigtsvaliditet og er blevet brugt i publiceret forskning om pædiatrisk hypersalivation. Et gennemførlighedsmål er at etablere dets målinger i en CIH-population.

Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS) NHRS er en valideret single-item 5-punkts selvrapportskala til måling af graden af ​​natlig savlen, som en respondent oplever. NHRS er den eneste skala, der specifikt er nævnt i Cochrane-gennemgangen for behandlinger for CIH, som anbefales til inklusion i fremtidige undersøgelser af effektiviteten af ​​CIH-interventioner.

Kort vurdering af kognition ved skizofreni (BACS) BACS består af et kort batteri af tests, der er udviklet til nem administration og scoring, som vurderer omfanget af kognitiv svækkelse ved skizofreni. Batteriet inkluderer korte vurderinger af eksekutive funktioner, verbal flydende, opmærksomhed, verbal hukommelse, arbejdshukommelse og motorhastighed og tager cirka 30 minutter at gennemføre.

Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) LUNSERS er en tjekliste med 51 punkter over bivirkninger, som beder om vurderinger på en 5-trins skala for, i hvilken grad respondenterne har oplevet denne bivirkning i den sidste måned. Det viser god reliabilitet og validitet, og korrelerer godt med andre kliniker-administrerede bivirkningsskalaer. En modificeret LUNSERS vil blive brugt til at vurdere bivirkninger i den foregående uge (i stedet for måned).

Dataindsamlingsprocedurer

Der vil være tre besøg i alt af en forsker, og der kan også være et yderligere besøg for at gennemføre en exit-samtale, hvis en deltager giver samtykke til dette. Tidsplanen for vurderinger er detaljeret i tabel 1. Et baselinebesøg vil finde sted i slutningen af ​​uge 1-udvaskningsperioden, hvor en forsker vil besøge deltageren derhjemme for at aflevere forsøgsmedicin til uge 2 og administrere alle vurderingsforanstaltninger (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Vedligeholdelsesbesøget finder sted i slutningen af ​​uge 2, hvor en forsker vil besøge deltageren derhjemme for at aflevere forsøgsmedicin i uge 3-5 og administrere hypersalivation-skalaer (DRS, NHRS) og bivirkninger-skalaen (LUNSERS). Det sidste besøg finder sted i slutningen af ​​uge 5, hvor en forsker vil besøge deltageren derhjemme for at administrere alle vurderingsforanstaltninger (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) igen.

Et vigtigt mål er at undersøge muligheden for at indsamle oplysninger om hypersalivation og bivirkninger ved at vurdere ugentlige telefonopkald. I slutningen af ​​uge 3 og uge 4 vil en forsker ringe til deltageren på et aftalt tidspunkt og administrere hypersalivation-skalaer (DRS, NHRS) og bivirkninger-skalaen (LUNSERS).

Forskere vil anmode om et exit-interview med alle deltagere, der dropper ud af undersøgelsen, og et antal deltagere, der gennemfører undersøgelsen, indtil der er gennemført 12 interviews (4 fra hver undersøgelsesarm). Interviews vil finde sted hjemme hos deltageren, når det passer dem. To forskere (hvoraf den ene også vil være servicebruger) vil gennemføre et 20-minutters interview for at udforske deltagerens oplevelse af at deltage i undersøgelsen og undersøge, om undersøgelsesmetoderne er acceptable. og søger råd om, hvordan oplevelsen af ​​studiedeltagelse kan forbedres.

Overvejelser om prøvestørrelse

Den tilsigtede stikprøvestørrelse er baseret på rekruttering af tilstrækkelige antal til at opfylde gennemførlighedsmålene for undersøgelsen. Hensigten er at rekruttere 14 patienter til hver af tre undersøgelsesarme, fordi rekruttering til en samlet prøve på 42 vil give et godt estimat af rekrutterings- og nedslidningsrater. Efterforskerne estimerer en nedslidningsrate på 20 % (hvilket er væsentligt højere end i tidligere undersøgelser), hvilket indebærer ni frafald, og dette tillader en klar differentiering fra progressionskriteriet (40 % frafald, n=17), med >80 % effekt til opdage en forskel af denne størrelse med alfa 0,25 (1 hale). Dette er i overensstemmelse med de afslappede kraft- og alfakriterier, der er egnede til et tidligt fasestudie af denne type, specifikt alfa 0,25-kriteriet. Ydermere vil 14 i hver arm være tilstrækkeligt til at få en indikation af metrikken (standardafvigelse, middelværdi, følsomhed over for ændringer) for det formodede primære resultatmål (DRS) i placebo- og aktive behandlingsarme rekrutteret fra denne population til det fremtidige definitive studie .

Sikkerhedsrapporteringsprocedurer

Alle uønskede hændelser (AE), der mistænkes for at have en årsagssammenhæng til begge undersøgelseslægemidler, vil blive fanget i deltagerens kliniske noter og Case Report Form (CRF) fra behandlingens start (uge 2) indtil slutningen af ​​patientens involvering i undersøgelsen . Alvorlige bivirkninger (SAE) vil også blive rapporteret inden for 24 timer efter at have observeret eller lært om hændelsen. Studielederen vil være i kontakt med efterforskeren (CI) for at vurdere hændelsen for alvor, årsagssammenhæng og forventethed. Alle SAE'er vil blive fulgt op indtil opløsning, og det deltagende websted skal levere opfølgningsrapporter, hvis SAE ikke har løst på det tidspunkt, hvor den første rapport blev indsendt.

Forsøgsstyring og kvalitetssikring

Undersøgelsen ledes gennem Trial Management Group (TMG), som omfatter de personer, der er ansvarlige for den daglige ledelse af undersøgelsen. TMG har det operationelle ansvar for gennemførelsen af ​​undersøgelsen, herunder overvågning af overordnede fremskridt og træffe passende foranstaltninger for at sikre deltagerne og kvaliteten af ​​undersøgelsen. TMG mødes mindst hvert kvartal, når undersøgelsen aktivt rekrutterer. Mindst årligt vil TMG blive udvidet til at invitere en uafhængig formand (ikke involveret direkte i undersøgelsen) og yderligere uafhængige medlemmer, en servicebrugerrepræsentant, og forsamlingen vil blive gennemført som et prøvestyringskomité (TSC) møde. TSC tager ansvar for undersøgelsens videnskabelige integritet, den videnskabelige validitet af undersøgelsesprotokollen, vurdering af undersøgelsens kvalitet og adfærd samt for den videnskabelige kvalitet af den endelige undersøgelsesrapport. Beslutninger om fortsættelse eller afslutning af undersøgelsen eller væsentlige ændringer af protokollen er TSC's ansvar.