Nadmierne wydzielanie śliny wywołane klozapiną - próba wykonalności (GOTHIC1)

Podstawowy cel

Ocena wykonalności rekrutacji zarówno pacjentów środowiskowych, jak i pacjentów hospitalizowanych z różnych ośrodków. W szczególności studium wykonalności:

1. Ustal, czy projekt badania jest akceptowalny dla uczestników, w tym randomizacja i wykorzystanie wywiadów telefonicznych.
2. Ustal, czy interwencje są akceptowalne dla uczestników i wskaż prawdopodobne wskaźniki ścierania i tolerancję.

Cel drugorzędny

Ustal odchylenie standardowe pomiaru nadmiernego wydzielania śliny w ciągu dnia, aby oszacować wymaganą wielkość próby do przyszłego randomizowanego badania klinicznego (RCT) dotyczącego skuteczności.

Projekt badania

Jest to wieloośrodkowe (3 ośrodki) randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wykonalności glikopirolanu i hioscyny u pacjentów z nadmiernym wydzielaniem śliny wywołanym przez klozapinę. Badacze zrekrutują 42 pacjentów, którym przepisano klozapinę i doświadczają nadmiernego wydzielania śliny. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zrekrutowani do 5-tygodniowego badania składającego się z 1-tygodniowego okresu wypłukiwania, po którym następuje 4-tygodniowy okres leczenia. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup badania (hioscyna, glikopirolan lub placebo). Samodzielne pomiary wydzielania śliny i skutków ubocznych będą wykonywane co tydzień, a funkcje poznawcze będą oceniane dwukrotnie podczas badania.

Identyfikacja, rekrutacja i wyrażanie zgody uczestników

Uczestnicy będą rekrutowani z ambulatoryjnych klinik klozapiny z trzech trustów zdrowia psychicznego National Health Service (NHS). Zgoda na badania i rozwój zostanie uzyskana od każdego funduszu zajmującego się zdrowiem psychicznym przed rozpoczęciem badania. Protokół badania i arkusze informacyjne zostaną dostarczone personelowi klinicznemu w każdym uczestniczącym ośrodku, który zostanie poproszony o zidentyfikowanie potencjalnych uczestników spełniających kryteria włączenia/wyłączenia. Personel kliniczny skontaktuje się z potencjalnymi pacjentami i uzyska ich zgodę na kontakt personelu badawczego w sprawie udziału w badaniu. Po uzyskaniu pozwolenia na zbliżenie się do potencjalnego uczestnika, badacz napisze do niego, aby przesłać informacje o badaniu. Co najmniej trzy dni później badacz skontaktuje się z pacjentem telefonicznie i zapyta, czy jest zainteresowany udziałem. Jeśli pacjent tymczasowo wyrazi zgodę, badacz zostanie umówiony na wizytę z uczestnikiem (w domu uczestnika lub na następnej wizycie w przychodni), aby odpowiedzieć na wszelkie dalsze pytania uczestnika i uzyskać pisemną świadomą zgodę. Po rekrutacji i wyrażeniu zgody Odpowiedzialny Lekarz (RC) i Lekarz pierwszego kontaktu (GP) uczestnika zostaną poinformowani na piśmie (za zgodą uczestnika).

Randomizacja i zaślepienie

Randomizacja do trzech ramion badania będzie oparta na zasadzie 1:1:1. Trzy ramiona to:

• Hioscyna (Ramię A - leczenie)
• Glikopirolan (Ramię B – leczenie)
• Placebo (Ramię C - kontrola)

Ani uczestnik, ani badacze nie będą świadomi ramienia, do którego każdy uczestnik został przydzielony, a szczegóły przydziału pozostaną ukryte przed zespołem badawczym aż do momentu zablokowania danych. Zaślepienie uczestników i zespołu badawczego co do statusu przydziału zapewni identyczny wygląd kapsułek i identyczne oznakowanie na badanym leku (poza etykietami identyfikującymi pacjenta). W przypadku wystąpienia u pacjenta jakichkolwiek działań niepożądanych wymagających ujawnienia leku, lekarz prowadzący zostanie poinformowany o badanym leku, możliwych skutkach ubocznych i podejmie odpowiednią decyzję, czy kontynuować, czy przerwać podawanie leku. Bezpieczeństwo i dobro pacjenta będą zawsze najważniejsze.

Wycofanie i wymiana uczestnika

Uczestnicy, którzy zostaną usunięci z badania z powodu zdarzeń niepożądanych, będą leczeni i obserwowani zgodnie z przyjętą praktyką medyczną. Zespół badawczy może wycofać uczestnika z badania z powodu:

• Zdarzenie niepożądane lub poważne zdarzenie niepożądane
• Wycofanie zgody
• Uporczywe nieprzestrzeganie protokołu badania
• Decyzja sponsora o przerwaniu badania
• Wycofanie się przez Badacza z powodów klinicznych niezwiązanych z badanymi lekami
• Ciąża
• Objawowe pogorszenie, w tym pacjenci, u których następuje szybkie pogorszenie przed zakończeniem leczenia zgodnego z protokołem.

Jeśli pacjent wycofa się lub zostanie wycofany z badania, nie jest intencją zastąpienie go.

Dawkowanie badanego leku

Hioscyna. Schemat dawkowania bromowodorku hioscyny podczas 5-tygodniowego okresu badania jest następujący: tydzień 1 - okres wypłukiwania (przerwać istniejące leki na nadmierne ślinienie wywołane klozapiną (CIH), jeśli występuje); tydzień 2 – 300 mikrogramów dwa razy na dobę; tygodnie 3, 4 i 5 – 300 mikrogramów trzy razy na dobę. Mieści się to w zakresie dawek zalecanych w British National Formulary (BNF) (stosowanie poza licencją w przypadku nadmiernego wydzielania śliny), wytycznych Maudsley Prescribing Guidelines w leczeniu CIH i jest zgodne z aktualną praktyką przepisywania.

glikopirolan. Schemat dawkowania bromku glikopironium podczas 5-tygodniowego okresu badania będzie następujący: tydzień 1 - okres wypłukiwania (przerwać istniejące leki na CIH, jeśli występują); tydzień 2 - 1 miligram dwa razy dziennie; tygodnie 3, 4 i 5 - 1 miligram trzy razy na dobę.

Środki oceny

Skala oceny ślinotoku (DRS) DRS to skala składająca się z dwóch elementów, obejmująca ocenę nasilenia i częstotliwości ślinotoku, które łącznie dają wynik w zakresie od 2 do 9. Chociaż nie została ona zwalidowana, jej wskaźniki (odchylenie standardowe, średnia, wrażliwość na zmianę ) są nieznane w populacji CIH, mają dobrą trafność twarzową i zostały wykorzystane w opublikowanych badaniach nad nadmiernym wydzielaniem śliny u dzieci. Celem wykonalności jest ustalenie jego wskaźników w populacji CIH.

Skala oceny nocnego nadmiernego wydzielania śliny (NHRS) Skala NHRS jest zwalidowaną jednoelementową, 5-punktową skalą samoopisową służącą do pomiaru stopnia nocnego wydzielania śliny, którego doświadcza respondent. NHRS jest jedyną skalą wymienioną w przeglądzie Cochrane dotyczącą leczenia CIH, którą zaleca się włączyć do przyszłych badań skuteczności interwencji CIH.

Krótka ocena zdolności poznawczych w schizofrenii (BACS) BACS składa się z krótkiej baterii testów opracowanych w celu łatwego przeprowadzenia i oceny, które oceniają stopień upośledzenia funkcji poznawczych w schizofrenii. Bateria obejmuje krótką ocenę funkcji wykonawczych, płynności słownej, uwagi, pamięci werbalnej, pamięci roboczej i szybkości motorycznej, a jej ukończenie zajmuje około 30 minut.

Neuroleptyczna Skala Oceny Efektów Ubocznych Uniwersytetu Liverpoolskiego (LUNSERS) LUNSERS to 51-punktowa lista kontrolna skutków ubocznych, która prosi o ocenę w 5-punktowej skali stopnia, w jakim respondenci doświadczyli tego efektu ubocznego w ciągu ostatniego miesiąca. Wykazuje dobrą rzetelność i trafność, dobrze korelując z innymi skalami efektów ubocznych podawanymi przez klinicystów. Zmodyfikowany LUNSERS zostanie użyty do oceny skutków ubocznych w poprzednim tygodniu (a nie miesiącu).

Procedury gromadzenia danych

W sumie odbędą się trzy wizyty badacza i może odbyć się jeszcze jedna wizyta w celu przeprowadzenia wywiadu wyjazdowego, jeśli uczestnik wyrazi na to zgodę. Harmonogram ocen przedstawiono szczegółowo w tabeli 1. Wizyta wyjściowa odbędzie się pod koniec okresu wymywania w Tygodniu 1, podczas której badacz odwiedzi uczestnika w domu, aby podać lek próbny na Tydzień 2 i zastosować wszystkie środki oceny (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Wizyta podtrzymująca odbędzie się pod koniec 2. tygodnia, podczas której badacz odwiedzi uczestnika w domu, aby podać próbne leki na tygodnie 3-5 i zastosować skale nadmiernego wydzielania śliny (DRS, NHRS) oraz skalę skutków ubocznych (LUNSERS). Wizyta końcowa odbędzie się pod koniec 5. tygodnia, podczas którego badacz odwiedzi uczestnika w domu, aby ponownie zastosować wszystkie środki oceny (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS).

Ważnym celem jest zbadanie wykonalności zbierania informacji na temat nadmiernego wydzielania śliny i skutków ubocznych za pomocą oceny cotygodniowych rozmów telefonicznych. Pod koniec Tygodnia 3 i Tygodnia 4 badacz zadzwoni do uczestnika w umówionym czasie i zastosuje skale nadmiernego wydzielania śliny (DRS, NHRS) oraz skalę skutków ubocznych (LUNSERS).

Badacze poproszą o wywiad końcowy ze wszystkimi uczestnikami, którzy zrezygnują z badania, oraz pewną liczbą uczestników, którzy ukończą badanie, aż do przeprowadzenia 12 wywiadów (po 4 z każdej grupy badawczej). Wywiady będą odbywać się w domu uczestnika w dogodnym dla niego czasie Dwóch badaczy (z których jeden będzie również użytkownikiem usługi) przeprowadzi 20-minutowy wywiad w celu zbadania doświadczeń uczestnika związanych z udziałem w badaniu, zbadania dopuszczalności metod badawczych oraz zasięgnięcie porady, w jaki sposób można poprawić doświadczenie związane z uczestnictwem w badaniu.

Rozważania dotyczące wielkości próbki

Zamierzona wielkość próby opiera się na rekrutacji wystarczającej liczby osób, aby osiągnąć cele wykonalności badania. Zamiarem jest rekrutacja 14 pacjentów do każdego z trzech ramion badania, ponieważ rekrutacja do łącznej próby 42 pozwoli na dobre oszacowanie wskaźników rekrutacji i rezygnacji. Badacze szacują współczynnik utraty na 20% (co jest znacznie wyższy niż w poprzednich badaniach), co oznacza dziewięć przypadków rezygnacji, co pozwala na wyraźne odróżnienie od kryterium progresji (40% rezygnacji, n=17), z mocą >80% do wykryć różnicę tej wielkości z alfa 0,25 (1 ogon). Jest to zgodne z kryteriami zrelaksowanej mocy i alfa odpowiednimi dla badań tego typu we wczesnej fazie, w szczególności z kryterium alfa 0,25. Ponadto, 14 w każdym ramieniu będzie wystarczające, aby uzyskać wskazanie metryk (odchylenie standardowe, średnia, wrażliwość na zmianę) dla domniemanej pierwotnej miary wyniku (DRS) w ramionach placebo i aktywnego leczenia rekrutowanych z tej populacji do przyszłego ostatecznego badania .

Procedury zgłaszania bezpieczeństwa

Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE), które podejrzewa się, że mają związek przyczynowy z którymkolwiek z badanych leków, zostaną ujęte w notatkach klinicznych uczestnika i formularzu opisu przypadku (CRF) od rozpoczęcia leczenia (tydzień 2) do zakończenia udziału pacjenta w badaniu . Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą również zgłaszane w ciągu 24 godzin od zaobserwowania lub dowiedzenia się o zdarzeniu. Kierownik badania będzie współpracował z głównym badaczem (CI) w celu oceny zdarzenia pod kątem powagi, związku przyczynowego i przewidywalności. Wszystkie SAE będą monitorowane aż do rozwiązania, a uczestniczący zakład musi dostarczyć raporty uzupełniające, jeśli SAE nie został rozwiązany w momencie złożenia wstępnego raportu.

Zarządzanie próbami i zapewnienie jakości

Badanie jest zarządzane przez Trial Management Group (TMG), w skład której wchodzą osoby odpowiedzialne za codzienne zarządzanie badaniem. TMG ponosi odpowiedzialność operacyjną za prowadzenie badania, w tym monitorowanie ogólnych postępów i podejmowanie odpowiednich działań w celu ochrony uczestników i jakości badania. TMG będzie spotykać się co najmniej raz na kwartał, gdy badanie rozpocznie aktywną rekrutację. Przynajmniej raz w roku TMG zostanie rozszerzona o zaproszenie niezależnego przewodniczącego (niezaangażowanego bezpośrednio w badanie) i dodatkowych niezależnych członków, przedstawiciela użytkowników usług, a zgromadzenie będzie prowadzone jako posiedzenie Trial Steering Committee (TSC). TSC ponosi odpowiedzialność za rzetelność naukową badania, ważność naukową protokołu badania, ocenę jakości i przebiegu badania oraz jakość naukową raportu końcowego z badania. Decyzje o kontynuacji lub zakończeniu badania lub istotnych zmianach w protokole leżą w gestii TSC.