Hipersalivación inducida por clozapina - Ensayo de viabilidad (GOTHIC1)

Objetivo primario

Evaluar la viabilidad de reclutar tanto a pacientes comunitarios como hospitalizados de diferentes centros. Específicamente, el estudio de factibilidad:

1. Determinar si el diseño del estudio es aceptable para los participantes, incluida la asignación al azar y el uso de entrevistas telefónicas.
2. Determinar si las intervenciones son aceptables para los participantes e indicar las tasas probables de deserción y la tolerabilidad.

Objetivo secundario

Determinar la desviación estándar de la medida de hipersalivación diurna para estimar el tamaño de muestra necesario para un futuro ensayo clínico aleatorizado (RCT) de eficacia.

Diseño del estudio

Este es un estudio de factibilidad multicéntrico (3 sitios) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de glicopirrolato e hioscina en pacientes con hipersalivación inducida por clozapina. Los investigadores reclutarán a 42 pacientes a los que se les haya recetado clozapina y experimenten hipersalivación. Los participantes elegibles serán reclutados para un estudio de 5 semanas que consiste en un período de lavado de 1 semana seguido de un período de tratamiento de 4 semanas. Los participantes serán asignados al azar en una proporción de 1:1:1 a uno de los tres brazos del estudio (hioscina, glicopirrolato o placebo). Se tomarán medidas de autoinforme de salivación y efectos secundarios semanalmente y la cognición se evaluará en dos ocasiones durante el estudio.

Identificación, captación y consentimiento de los participantes

Los participantes serán reclutados de clínicas ambulatorias de clozapina de tres fideicomisos de salud mental del Servicio Nacional de Salud (NHS). Se obtendrá la aprobación de I+D de cada fideicomiso de salud mental antes del inicio del estudio. El protocolo del estudio y las hojas de información se proporcionarán al personal clínico de cada sitio participante, a quienes se les pedirá que identifiquen a los posibles participantes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión. El personal clínico se acercará a los pacientes potenciales y buscará su acuerdo para que el personal de investigación se acerque a ellos sobre la participación en el estudio. Una vez obtenido el permiso para acercarse a un posible participante, un investigador le escribirá para enviarle la información del estudio. Al menos tres días después, el investigador se comunicará con el paciente por teléfono y le preguntará si está interesado en participar. Si el paciente está de acuerdo provisionalmente, se programará una cita para que el investigador visite al participante (ya sea en el domicilio del participante o en su próxima cita en la clínica), con el fin de responder a cualquier otra pregunta que pueda tener el participante y obtener el consentimiento informado por escrito. Tras la contratación y el consentimiento, se informará por escrito al médico responsable (RC) y al médico de cabecera (GP) del participante (con el consentimiento del participante).

Aleatorización y cegamiento

La aleatorización a los tres brazos del ensayo será 1:1:1. Los tres brazos son:

• Hioscina (Brazo A - tratamiento)
• Glicopirrolato (Brazo B - tratamiento)
• Placebo (Brazo C - control)

Ni el participante ni los investigadores sabrán el brazo al que se ha asignado a cada participante y los detalles de la asignación permanecerán ocultos para el equipo de investigación hasta después del bloqueo de datos. El cegamiento de los participantes y del equipo de investigación sobre el estado de la asignación se garantizará mediante la apariencia idéntica de la cápsula y el etiquetado idéntico en la medicación del ensayo (aparte de las etiquetas que identifican al paciente). En caso de que un paciente desarrolle algún efecto secundario en el que sea necesario revelar el fármaco, se informará al médico tratante sobre el fármaco del estudio, los posibles efectos secundarios y tomará la decisión adecuada sobre si continuar o suspender el fármaco. La seguridad y el bienestar del paciente serán primordiales en todo momento.

Retiro y reemplazo de participantes

Los participantes que sean retirados del estudio debido a eventos adversos serán tratados y seguidos de acuerdo con la práctica médica aceptada. El equipo de investigación puede retirar a un participante del ensayo debido a:

• Evento adverso o evento adverso grave
• Retiro del consentimiento
• Incumplimiento persistente del protocolo del estudio
• Decisión del patrocinador de terminar el estudio.
• Retiro por parte del investigador por razones clínicas no relacionadas con los medicamentos del estudio
• El embarazo
• Deterioro sintomático, incluidos los pacientes que experimentan un deterioro rápido antes de completar el tratamiento del protocolo.

Si un paciente se retira o es retirado del estudio, no es intención reemplazarlo.

Dosificación del fármaco del estudio

Hioscina. El programa de dosificación de bromhidrato de hioscina durante el período de estudio de 5 semanas es: semana 1 - período de lavado (suspender la medicación existente para la hipersalivación inducida por clozapina (CIH), si corresponde); semana 2 - 300 microgramos dos veces al día; semanas 3, 4 y 5 - 300 microgramos tres veces al día. Esto está dentro del rango de dosis recomendado en el British National Formulary (BNF) (uso sin licencia para la hipersalivación), las Pautas de prescripción de Maudsley para el tratamiento de CIH y es consistente con la práctica de prescripción actual.

glicopirrolato. El cronograma de dosificación para el bromuro de glicopirronio durante el período de estudio de 5 semanas será: semana 1: período de lavado (suspender el medicamento existente para CIH, si corresponde); semana 2 - 1 miligramo dos veces al día; semanas 3, 4 y 5 - 1 miligramo tres veces al día.

Medidas de evaluación

Escala de calificación de babeo (DROling Rating Scale, DRS) La DRS es una escala de dos ítems que comprende evaluaciones de la frecuencia y la gravedad del babeo que se combinan para formar una puntuación que va de 2 a 9. Si bien no se ha validado y sus métricas (desviación estándar, media, sensibilidad al cambio ) son desconocidos en una población CIH, tiene buena validez aparente y se ha utilizado en investigaciones publicadas sobre hipersalivación pediátrica. Un objetivo de factibilidad es establecer sus métricas en una población CIH.

Escala de calificación de hipersalivación nocturna (NHRS, por sus siglas en inglés) La NHRS es una escala validada de autoinforme de 5 puntos de un solo elemento para medir el grado de salivación nocturna que experimenta un encuestado. La NHRS es la única escala mencionada específicamente en la revisión Cochrane para tratamientos para CIH que se recomienda incluir en estudios futuros sobre la eficacia de las intervenciones de CIH.

Evaluación breve de la cognición en la esquizofrenia (BACS) La BACS comprende una batería corta de pruebas diseñadas para una fácil administración y calificación que evalúan el grado de deterioro cognitivo en la esquizofrenia. La batería incluye evaluaciones breves de funciones ejecutivas, fluidez verbal, atención, memoria verbal, memoria de trabajo y velocidad motora y requiere aproximadamente 30 minutos para completarse.

Escala de calificación de efectos secundarios neurolépticos de la Universidad de Liverpool (LUNSERS) LUNSERS es una lista de verificación de efectos secundarios de 51 elementos que solicita calificaciones en una escala de 5 puntos del grado en que los encuestados han experimentado ese efecto secundario en el último mes. Muestra buena confiabilidad y validez, y se correlaciona bien con otras escalas de efectos secundarios administradas por médicos. Se utilizará un LUNSERS modificado para evaluar los efectos secundarios en la semana anterior (en lugar del mes).

Procedimientos de recogida de datos

Habrá tres visitas en total por parte de un investigador y también puede haber una visita más para realizar una entrevista de salida si un participante da su consentimiento. El cronograma de evaluaciones se detalla en la Tabla 1. Se realizará una visita inicial al final del período de lavado de la semana 1, en la que un investigador visitará al participante en su casa para administrarle la medicación de prueba para la semana 2 y administrar todas las medidas de evaluación (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). La visita de mantenimiento se llevará a cabo al final de la semana 2, donde un investigador visitará al participante en su casa para administrarle la medicación de prueba para las semanas 3 a 5 y administrarle las escalas de hipersalivación (DRS, NHRS) y la escala de efectos secundarios (LUNSERS). La visita final tendrá lugar al final de la semana 5, donde un investigador visitará al participante en su hogar para administrar todas las medidas de evaluación (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) nuevamente.

Un objetivo importante es explorar la viabilidad de recopilar información sobre la hipersalivación y los efectos secundarios mediante la evaluación de llamadas telefónicas semanales. Al final de la Semana 3 y la Semana 4, un investigador llamará por teléfono al participante en un horario preestablecido y administrará las escalas de hipersalivación (DRS, NHRS) y la escala de efectos secundarios (LUNSERS).

Los investigadores solicitarán una entrevista de salida con todos los participantes que abandonen el estudio y una cantidad de participantes que completen el estudio hasta que se hayan realizado 12 entrevistas (4 de cada brazo del estudio). Las entrevistas se llevarán a cabo en el hogar del participante según su conveniencia. Dos investigadores (uno de los cuales también será un usuario del servicio) realizarán una entrevista de 20 minutos para explorar la experiencia del participante al participar en el estudio, explorando la aceptabilidad de los métodos del estudio. y buscar asesoramiento sobre cómo se podría mejorar la experiencia de participación en el estudio.

Consideraciones sobre el tamaño de la muestra

El tamaño de muestra previsto se basa en reclutar un número suficiente para cumplir con los objetivos de viabilidad del estudio. La intención es reclutar 14 pacientes para cada uno de los tres brazos del estudio porque el reclutamiento para una muestra total de 42 permitirá una buena estimación de las tasas de reclutamiento y deserción. Los investigadores estiman una tasa de deserción del 20 % (que es sustancialmente más alta que en estudios anteriores) lo que implica nueve abandonos y esto permite una diferenciación clara del criterio de progresión (40 % de abandono, n = 17), con > 80 % de poder para detectar una diferencia de este tamaño con el alfa 0.25 (1 cola). Esto es coherente con los criterios relajados de potencia y alfa adecuados para un estudio de fase temprana de este tipo, específicamente el criterio alfa 0,25. Además, 14 en cada brazo serán suficientes para obtener una indicación de las métricas (desviación estándar, media, sensibilidad al cambio) para la medida de resultado primaria putativa (DRS) en los brazos de tratamiento activo y placebo reclutados de esta población para el futuro estudio definitivo. .

Procedimientos de informes de seguridad

Todos los eventos adversos (EA) que se sospeche que tengan una relación causal con cualquiera de los medicamentos del estudio se registrarán en las notas clínicas del participante y en el Formulario de informe de caso (CRF) desde el inicio del tratamiento (semana 2) hasta el final de la participación del paciente en el estudio. . Los eventos adversos graves (SAE, por sus siglas en inglés) también se informarán dentro de las 24 horas posteriores a la observación o al conocimiento del evento. El director del estudio se pondrá en contacto con el Investigador Jefe (CI) para evaluar la gravedad, la causalidad y la expectativa del evento. Todos los SAE serán objeto de seguimiento hasta su resolución y el sitio participante debe proporcionar informes de seguimiento si el SAE no se ha resuelto en el momento en que se presentó el informe inicial.

Gestión de ensayos y control de calidad

El estudio se gestiona a través del Trial Management Group (TMG), que incluye a las personas responsables de la gestión diaria del estudio. El TMG tiene la responsabilidad operativa de la realización del estudio, incluido el seguimiento del progreso general y la adopción de las medidas adecuadas para salvaguardar a los participantes y la calidad del estudio. El TMG se reunirá al menos trimestralmente una vez que el estudio esté reclutando activamente. Al menos una vez al año, el TMG se extenderá para invitar a un presidente independiente (que no participe directamente en el estudio) y miembros independientes adicionales, un representante del usuario del servicio, y la asamblea se llevará a cabo como una reunión del Comité Directivo de Prueba (TSC). El TSC asume la responsabilidad de la integridad científica del estudio, la validez científica del protocolo del estudio, la evaluación de la calidad y la realización del estudio, así como la calidad científica del informe final del estudio. Las decisiones sobre la continuación o finalización del estudio o las modificaciones sustanciales del protocolo son responsabilidad del TSC.