Clozapine-geïnduceerde hypersalivatie - Haalbaarheidsonderzoek (GOTHIC1)

Hoofddoel

De haalbaarheid beoordelen van het rekruteren van zowel gemeenschaps- als intramurale patiënten uit verschillende centra. De haalbaarheidsstudie zal met name:

1. Ga na of het onderzoeksontwerp acceptabel is voor de deelnemers, inclusief randomisatie en het gebruik van telefonische interviews.
2. Ga na of de interventies acceptabel zijn voor de deelnemers en geef de waarschijnlijke uitvalpercentages en verdraagbaarheid aan.

Secundaire doelstelling

Bepaal de standaarddeviatie van de hypersalivatiemeting overdag om de vereiste steekproefomvang te schatten voor een toekomstige gerandomiseerde klinische studie (RCT).

Studie ontwerp

Dit is een multicenter (3 locaties) gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde haalbaarheidsstudie van glycopyrrolaat en hyoscine bij patiënten met door clozapine geïnduceerde speekselvloed. Onderzoekers zullen 42 patiënten rekruteren aan wie clozapine is voorgeschreven en hypersalivatie ervaren. Deelnemers die in aanmerking komen, worden geworven voor een studie van 5 weken bestaande uit een wash-outperiode van 1 week gevolgd door een behandelingsperiode van 4 weken. Deelnemers worden gerandomiseerd op een 1:1:1 basis naar een van de drie onderzoeksarmen (hyoscine, glycopyrrolaat of placebo). Zelfrapportagemetingen van speekselvloed en bijwerkingen zullen wekelijks worden genomen en de cognitie zal tijdens het onderzoek twee keer worden beoordeeld.

Identificatie, werving en toestemming van deelnemers

Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit poliklinieken voor clozapine van drie National Health Service (NHS) trusts voor geestelijke gezondheidszorg. Voorafgaand aan de start van het onderzoek zal R&D-goedkeuring worden verkregen van elke trust voor geestelijke gezondheidszorg. Het onderzoeksprotocol en de informatiebladen zullen worden verstrekt aan klinisch personeel op elke deelnemende locatie, die zal worden gevraagd om potentiële deelnemers te identificeren die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria. Klinisch personeel zal potentiële patiënten benaderen en hun toestemming vragen voor onderzoekspersoneel om hen te benaderen over deelname aan het onderzoek. Nadat toestemming is verkregen om een ​​potentiële deelnemer te benaderen, zal een onderzoeker deze aanschrijven om onderzoeksinformatie op te sturen. Uiterlijk drie dagen later neemt de onderzoeker telefonisch contact op met de patiënt en informeert of deze geïnteresseerd is in deelname. Als de patiënt voorlopig akkoord gaat, wordt er een afspraak gemaakt voor de onderzoeker om de deelnemer te bezoeken (hetzij bij de deelnemer thuis of bij hun volgende kliniekafspraak), om eventuele verdere vragen van de deelnemer te beantwoorden en om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verkrijgen. Na werving en toestemming worden de Responsible Clinician (RC) en de huisarts van de deelnemer schriftelijk geïnformeerd (met toestemming van de deelnemer).

Randomisatie en blindering

De randomisatie naar de drie onderzoeksarmen zal 1:1:1 zijn. De drie armen zijn:

• Hyoscine (arm A - behandeling)
• Glycopyrrolaat (arm B - behandeling)
• Placebo (arm C - controle)

Noch de deelnemer, noch de onderzoekers zullen op de hoogte zijn van de arm waaraan elke deelnemer is toegewezen en de details van de toewijzing zullen tot na datalock verborgen blijven voor het onderzoeksteam. Verblinding van deelnemers en het onderzoeksteam voor de toewijzingsstatus zal worden verzekerd door identiek uiterlijk van de capsule en identieke etikettering op proefmedicatie (afgezien van etiketten die de patiënt identificeren). In het geval dat een patiënt bijwerkingen ontwikkelt waarbij deblindering van het geneesmiddel vereist is, zal de behandelend arts op de hoogte worden gebracht van het onderzoeksgeneesmiddel, mogelijke bijwerkingen en de juiste beslissing nemen om het geneesmiddel voort te zetten of te stoppen. De veiligheid en het welzijn van de patiënt zal te allen tijde voorop staan.

Terugtrekking en vervanging van de deelnemer

Deelnemers die vanwege bijwerkingen uit het onderzoek worden verwijderd, zullen worden behandeld en gevolgd volgens de geaccepteerde medische praktijk. Het onderzoeksteam kan een deelnemer uit de proef terugtrekken vanwege:

• Bijwerking of ernstige bijwerking
• Intrekking van toestemming
• Aanhoudende niet-naleving van het onderzoeksprotocol
• De beslissing van de sponsor om het onderzoek te beëindigen
• Intrekking door de onderzoeker om klinische redenen die geen verband houden met de onderzoeksgeneesmiddelen
• Zwangerschap
• Symptomatische achteruitgang, waaronder patiënten die een snelle achteruitgang ervaren voordat de protocolbehandeling is voltooid.

Als een patiënt zich terugtrekt of wordt teruggetrokken uit het onderzoek, is het niet de bedoeling om hem of haar te vervangen.

Dosering van medicijnen bestuderen

Hyoscine. Het doseringsschema voor Hyoscine Hydrobromide tijdens de studieperiode van 5 weken is: week 1 - wash-outperiode (stop bestaande medicatie voor clozapine-geïnduceerde hypersalivatie (CIH), indien van toepassing); week 2 - 300 microgram tweemaal daags; weken 3, 4 en 5 - 300 microgram driemaal daags. Dit valt binnen het dosisbereik dat wordt aanbevolen in het British National Formulary (BNF) (gebruik buiten de vergunning voor hypersalivatie), de Maudsley Prescribe Guidelines for the treatment of CIH en komt overeen met de huidige voorschrijfpraktijk.

Glycopyrrolaat. Het doseringsschema voor glycopyrroniumbromide tijdens de studieperiode van 5 weken is: week 1 - wash-outperiode (stop bestaande medicatie voor CIH, indien van toepassing); week 2 - 1 milligram tweemaal daags; weken 3, 4 en 5 - 1 milligram driemaal daags.

Beoordelingsmaatregelen

Drooling Rating Scale (DRS) De DRS is een schaal met twee items die bestaat uit beoordelingen van de ernst van het kwijlen en de frequentie die samen een score van 2 tot 9 vormen. ) zijn onbekend in een CIH-populatie, het heeft een goede gezichtsvaliditeit en is gebruikt in gepubliceerd onderzoek naar hypersalivatie bij kinderen. Een haalbaarheidsdoel is om de statistieken vast te stellen in een CIH-populatie.

Nachtelijke Hypersalivatie Rating Scale (NHRS) De NHRS is een gevalideerde 5-punts zelfrapportageschaal voor het meten van de mate van nachtelijke speekselvloed die een respondent ervaart. De NHRS is de enige schaal die specifiek wordt genoemd in de Cochrane-review voor behandelingen voor CIH die wordt aanbevolen voor opname in toekomstige onderzoeken naar de werkzaamheid van CIH-interventies.

Korte beoordeling van cognitie bij schizofrenie (BACS) De BACS bestaat uit een korte reeks tests die zijn ontworpen voor eenvoudige afname en scoren en die de mate van cognitieve stoornissen bij schizofrenie beoordelen. De batterij omvat korte beoordelingen van executieve functies, verbale vloeiendheid, aandacht, verbaal geheugen, werkgeheugen en motorsnelheid en neemt ongeveer 30 minuten in beslag.

Beoordelingsschaal neuroleptische bijwerkingen van de Universiteit van Liverpool (LUNSERS) LUNSERS is een checklist met 51 items van bijwerkingen die vraagt ​​om beoordelingen op een 5-puntsschaal van de mate waarin respondenten die bijwerking in de afgelopen maand hebben ervaren. Het vertoont een goede betrouwbaarheid en validiteit en correleert goed met andere door een arts toegediende bijwerkingenschalen. Er zal een aangepaste LUNSERS worden gebruikt om de bijwerkingen van de afgelopen week (in plaats van de maand) te beoordelen.

Procedures voor het verzamelen van gegevens

Er komen in totaal drie bezoeken van een onderzoeker en er mag ook nog één bezoek komen voor het afnemen van een exit-interview als een deelnemer daarmee instemt. Het beoordelingsschema is gedetailleerd in tabel 1. Aan het einde van de wash-outperiode van week 1 vindt een baselinebezoek plaats, waarbij een onderzoeker de deelnemer thuis bezoekt om proefmedicatie voor week 2 af te leveren en alle beoordelingsmaatregelen toe te dienen (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Het onderhoudsbezoek vindt plaats aan het einde van week 2, waar een onderzoeker de deelnemer thuis bezoekt om proefmedicatie af te leveren voor week 3-5 en hypersalivatieschalen (DRS, NHRS) en de bijwerkingenschaal (LUNSERS) toe te dienen. Het laatste bezoek vindt plaats aan het einde van week 5, waar een onderzoeker de deelnemer thuis zal bezoeken om alle beoordelingsmaatregelen (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) opnieuw af te nemen.

Een belangrijk doel is om de haalbaarheid te onderzoeken van het verzamelen van informatie over hypersalivatie en bijwerkingen door middel van wekelijkse telefoongesprekken. Aan het einde van week 3 en week 4 zal een onderzoeker de deelnemer op een vooraf afgesproken tijdstip bellen en hypersalivatieschalen (DRS, NHRS) en de bijwerkingenschaal (LUNSERS) toedienen.

Onderzoekers zullen een exit-interview aanvragen met alle deelnemers die stoppen met het onderzoek en een aantal deelnemers die het onderzoek voltooien totdat er 12 interviews (4 uit elke onderzoekstak) zijn afgenomen. Interviews vinden plaats bij de deelnemer thuis wanneer het hem uitkomt. Twee onderzoekers (van wie er één ook een servicegebruiker zal zijn) zullen een interview van 20 minuten houden om de ervaring van de deelnemer met deelname aan het onderzoek te verkennen, en de aanvaardbaarheid van de studiemethoden te onderzoeken. en advies inwinnen over hoe de deelname aan de studie kan worden verbeterd.

Overwegingen voor de grootte van de steekproef

De beoogde steekproefomvang is gebaseerd op het werven van voldoende aantallen om aan de haalbaarheidsdoelstellingen van het onderzoek te voldoen. Het is de bedoeling om 14 patiënten te rekruteren voor elk van de drie onderzoeksarmen, omdat rekrutering voor een totale steekproef van 42 een goede schatting van rekruterings- en uitvalpercentages mogelijk maakt. De onderzoekers schatten een uitvalpercentage van 20% (wat aanzienlijk hoger is dan in eerdere studies), wat neerkomt op negen uitvallers en dit maakt een duidelijke differentiatie mogelijk van het progressiecriterium (40% uitval, n=17), met >80% power to een verschil van deze grootte detecteren met de alfa 0,25 (1-staartig). Dit komt overeen met de ontspannen vermogens- en alfacriteria die geschikt zijn voor een onderzoek in de vroege fase van dit type, met name het alfa 0,25-criterium. Bovendien zullen 14 in elke arm voldoende zijn om een ​​indicatie te krijgen van de metrieken (standaarddeviatie, gemiddelde, gevoeligheid voor verandering) voor de vermoedelijke primaire uitkomstmaat (DRS) in placebo- en actieve behandelingsarmen gerekruteerd uit deze populatie voor de toekomstige definitieve studie .

Procedures voor veiligheidsrapportage

Alle ongewenste voorvallen (AE) waarvan vermoed wordt dat ze een oorzakelijk verband hebben met een van de onderzoeksgeneesmiddelen, worden vanaf het begin van de behandeling (week 2) tot het einde van de deelname van de patiënt aan het onderzoek vastgelegd in de klinische notities en het Case Report Form (CRF) van de deelnemer . Ernstige ongewenste voorvallen (SAE) worden ook gemeld binnen 24 uur na het waarnemen of vernemen van het voorval. De onderzoeksmanager zal contact opnemen met de hoofdonderzoeker (CI) om de gebeurtenis te beoordelen op ernst, oorzakelijk verband en verwachtbaarheid. Alle SAE's worden opgevolgd totdat ze zijn opgelost en de deelnemende locatie moet vervolgrapporten verstrekken als de SAE niet is opgelost op het moment dat het eerste rapport werd ingediend.

Proefbeheer en kwaliteitsborging

De studie wordt beheerd door de Trial Management Group (TMG), die bestaat uit de personen die verantwoordelijk zijn voor het dagelijkse beheer van de studie. De TMG is operationeel verantwoordelijk voor de uitvoering van het onderzoek, inclusief het bewaken van de algehele voortgang en het nemen van passende maatregelen om de deelnemers en de kwaliteit van het onderzoek te waarborgen. De TMG komt in ieder geval eenmaal per kwartaal bijeen zodra de opleiding actief aan het werven is. Ten minste jaarlijks zal de TMG worden uitgebreid met een onafhankelijke voorzitter (niet direct bij het onderzoek betrokken) en aanvullende onafhankelijke leden, een vertegenwoordiger van de servicegebruiker, en zal de vergadering worden gehouden als een Trial Steering Committee (TSC) vergadering. De TSC neemt de verantwoordelijkheid voor de wetenschappelijke integriteit van het onderzoek, de wetenschappelijke validiteit van het onderzoeksprotocol, de beoordeling van de onderzoekskwaliteit en -uitvoering en voor de wetenschappelijke kwaliteit van het uiteindelijke onderzoeksrapport. Beslissingen over voortzetting of beëindiging van het onderzoek of substantiële wijzigingen in het protocol vallen onder de verantwoordelijkheid van de TSC.