Klozapin-inducerad hypersalivation - genomförbarhetsförsök (GOTHIC1)

Huvudmål

Att bedöma genomförbarheten av att rekrytera både lokalvård och slutenvårdspatienter från olika centra. Närmare bestämt kommer förstudien:

1. Kontrollera om studiedesignen är acceptabel för deltagarna, inklusive randomisering och användning av telefonintervjuer.
2. Ta reda på om interventionerna är acceptabla för deltagarna och indikerar sannolika utslitningsfrekvenser och tolerabilitet.

Sekundärt mål

Fastställ standardavvikelsen för det dagliga hypersalivationsmåttet för att uppskatta den nödvändiga provstorleken för en framtida randomiserad klinisk prövning (RCT).

Studera design

Detta är en multicenter (3 platser) randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad genomförbarhetsstudie av glykopyrrolat och hyoscin hos patienter med klozapin-inducerad hypersalivation. Utredarna kommer att rekrytera 42 patienter som har ordinerats klozapin och som upplever hypersalivation. Kvalificerade deltagare kommer att rekryteras till en 5-veckors studie bestående av en 1-veckors uttvättningsperiod följt av en 4-veckors behandlingsperiod. Deltagarna kommer att randomiseras på en 1:1:1-basis till en av tre studiegrupper (hyoscin, glykopyrrolat eller placebo). Självrapporterande mätningar av salivutsöndring och biverkningar kommer att tas varje vecka och kognition kommer att bedömas vid två tillfällen under studien.

Identifiering, rekrytering och samtycke av deltagare

Deltagare kommer att rekryteras från öppenvårdskliniker för klozapin från tre mentalvårdsorganisationer från National Health Service (NHS). FoU-godkännande kommer att erhållas från varje mentalvårdscentral innan studien påbörjas. Studieprotokollet och informationsbladen kommer att tillhandahållas till klinisk personal på varje deltagande plats som kommer att bli ombedd att identifiera potentiella deltagare som uppfyller inklusions-/exkluderingskriterier. Klinisk personal kommer att kontakta potentiella patienter och söka deras överenskommelse för forskningspersonal att kontakta dem om deltagande i studien. Efter att tillåtelse har erhållits att kontakta en potentiell deltagare kommer en forskare att skriva till dem för att skicka en studieinformation. Minst tre dagar senare kommer forskaren att kontakta patienten per telefon och fråga om de är intresserade av att delta. Om patienten preliminärt samtycker, kommer en tid att bokas för forskaren att besöka deltagaren (antingen hemma hos deltagaren eller vid nästa klinikbesök), för att svara på eventuella ytterligare frågor som deltagaren kan ha och för att få skriftligt informerat samtycke. Efter rekrytering och samtycke kommer Ansvarig läkare (RC) och deltagarens allmänläkare (GP) att informeras skriftligen (med deltagarens samtycke).

Randomisering och blindning

Randomisering till de tre försöksarmarna kommer att vara 1:1:1. De tre armarna är:

• Hyoscin (arm A - behandling)
• Glykopyrrolat (arm B - behandling)
• Placebo (arm C - kontroll)

Varken deltagaren eller forskarna kommer att vara medvetna om vilken arm varje deltagare har tilldelats och detaljer om tilldelningen kommer att förbli dold för forskargruppen tills efter datalåsning. Blindning av deltagare och forskargruppen till tilldelningsstatus säkerställs genom identisk kapselutseende och identisk märkning på testmedicin (bortsett från etiketter som identifierar patienten). I händelse av att en patient utvecklar några biverkningar där läkemedlets avblindning krävs, kommer den behandlande läkaren att göras medveten om studieläkemedlet, möjliga biverkningar och fatta ett lämpligt beslut om att fortsätta eller avbryta läkemedlet. Patientens säkerhet och välbefinnande kommer alltid att vara av största vikt.

Deltagaruttag och ersättning

Deltagare som tas bort från studien på grund av biverkningar kommer att behandlas och följas enligt vedertagen medicinsk praxis. Forskargruppen kan dra tillbaka en deltagare från försöket på grund av:

• Biverkning eller allvarlig biverkning
• Återkallande av samtycke
• Ihållande bristande efterlevnad av studieprotokollet
• Sponsorns beslut att avsluta studien
• Återkallelse av utredaren av kliniska skäl som inte är relaterade till studieläkemedlen
• Graviditet
• Symtomatisk försämring inklusive patienter som upplever snabb försämring innan protokollbehandlingen avslutats.

Om en patient drar sig eller dras ur studien är det inte meningen att ersätta dem.

Studera läkemedelsdosering

Hyoscine. Doseringsschemat för Hyoscine Hydrobromide under den 5 veckor långa studieperioden är: vecka 1 - uttvättningsperiod (avbryt befintlig medicinering för klozapin-inducerad hypersalivation (CIH), om någon); vecka 2 - 300 mikrogram två gånger dagligen; vecka 3, 4 och 5 - 300 mikrogram tre gånger dagligen. Detta är inom det dosintervall som rekommenderas i British National Formulary (BNF) (utan licens för hypersalivation), Maudsleys förskrivningsriktlinjer för behandling av CIH och överensstämmer med nuvarande förskrivningspraxis.

Glykopyrrolat. Doseringsschemat för Glycopyrroniumbromid under den 5 veckor långa studieperioden kommer att vara: vecka 1 - uttvättningsperiod (avbryt befintlig medicinering för CIH, om någon); vecka 2 - 1 milligram två gånger dagligen; vecka 3, 4 och 5 - 1 milligram tre gånger dagligen.

Bedömningsåtgärder

Dreglingsskala (DRS) DRS är en tvådelad skala som består av bedömningar av dreglingsallvarlighet och frekvens som kombineras för att bilda en poäng som sträcker sig från 2 - 9. Även om den inte har validerats och dess mått (standardavvikelse, medelvärde, känslighet för förändringar) ) är okända i en CIH-population, den har god ansiktsvaliditet och har använts i publicerad forskning om pediatrisk hypersalivation. Ett genomförbarhetsmål är att fastställa dess mått i en CIH-population.

Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS) NHRS är en validerad 5-punkts självrapportskala för att mäta graden av nattlig salivation som en respondent upplever. NHRS är den enda skalan som specifikt nämns i Cochrane-översikten för behandlingar för CIH som rekommenderas för inkludering i framtida studier av effektiviteten av CIH-interventioner.

Kort bedömning av kognition vid schizofreni (BACS) BACS består av ett kort batteri av tester utformade för enkel administrering och poängsättning som bedömer omfattningen av kognitiv funktionsnedsättning vid schizofreni. Batteriet innehåller korta bedömningar av exekutiva funktioner, verbalt flyt, uppmärksamhet, verbalt minne, arbetsminne och motorhastighet och tar cirka 30 minuter att slutföra.

Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) LUNSERS är en checklista med 51 punkter över biverkningar som ber om betyg på en 5-gradig skala av i vilken grad respondenterna har upplevt den biverkningen den senaste månaden. Den visar god tillförlitlighet och validitet, och korrelerar väl med andra biverkningsskalor som administreras av läkare. En modifierad LUNSERS kommer att användas för att bedöma biverkningar under föregående vecka (snarare än månad).

Förfaranden för datainsamling

Det kommer att bli tre besök av en forskare och det kan även bli ytterligare ett besök för att genomföra en exitintervju om en deltagare samtycker till detta. Schemat för bedömningar beskrivs i tabell 1. Ett baslinjebesök kommer att äga rum i slutet av vecka 1-uttvättningsperioden, där en forskare kommer att besöka deltagaren hemma för att leverera testmedicin för vecka 2 och administrera alla bedömningsåtgärder (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Underhållsbesöket kommer att äga rum i slutet av vecka 2, där en forskare kommer att besöka deltagaren hemma för att leverera testmedicin för vecka 3-5 och administrera skalor för hypersalivation (DRS, NHRS) och biverkningsskalan (LUNSERS). Det sista besöket kommer att äga rum i slutet av vecka 5 där en forskare kommer att besöka deltagaren hemma för att administrera alla bedömningsåtgärder (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) igen.

Ett viktigt syfte är att undersöka möjligheten att samla in information om hypersalivation och biverkningar genom att utvärdera veckovisa telefonsamtal. I slutet av vecka 3 och vecka 4 kommer en forskare att ringa deltagaren vid en förutbestämd tidpunkt och administrera hypersalivationsskalor (DRS, NHRS) och biverkningsskalan (LUNSERS).

Forskare kommer att begära en exitintervju med alla deltagare som hoppar av studien och ett antal deltagare som slutför studien tills 12 intervjuer (4 från varje studiearm) har genomförts. Intervjuer kommer att äga rum hemma hos deltagaren när det passar. Två forskare (varav en också kommer att vara tjänsteanvändare) kommer att genomföra en 20-minuters intervju för att utforska deltagarens upplevelse av att delta i studien, för att undersöka acceptansen av studiemetoderna och söka råd om hur upplevelsen av studiedeltagande kan förbättras.

Överväganden om provstorlek

Den avsedda urvalsstorleken baseras på att rekrytera tillräckligt antal för att uppfylla studiens genomförbarhetsmål. Avsikten är att rekrytera 14 patienter till var och en av tre studiegrenar eftersom rekrytering för ett totalt urval av 42 kommer att möjliggöra en bra uppskattning av rekryterings- och avgångshastigheter. Utredarna uppskattar en förslitningsgrad på 20 % (vilket är avsevärt högre än i tidigare studier) vilket innebär nio avhopp och detta möjliggör tydlig differentiering från progressionskriteriet (40 % avhopp, n=17), med >80 % effekt till upptäcka en skillnad av denna storlek med alfa 0,25 (1 svans). Detta överensstämmer med de avslappnade kraft- och alfakriterierna som är lämpliga för en tidig fasstudie av denna typ, särskilt alfa 0,25-kriteriet. Dessutom kommer 14 i varje arm att räcka för att få en indikation på måtten (standardavvikelse, medelvärde, känslighet för förändring) för det förmodade primära utfallsmåttet (DRS) i placebo- och aktiva behandlingsarmar som rekryterats från denna population för den framtida definitiva studien .

Rutiner för säkerhetsrapportering

Alla biverkningar (AE) som misstänks ha ett orsakssamband till något av studieläkemedlen kommer att fångas upp i deltagarens kliniska anteckningar och fallrapportformulär (CRF) från behandlingsstart (vecka 2) till slutet av patientens inblandning i studien . Allvarliga biverkningar (SAE) kommer också att rapporteras inom 24 timmar efter att ha observerats eller fått information om händelsen. Studieledaren kommer att ha kontakt med chefsutredaren (CI) för att utvärdera händelsen med avseende på allvar, orsakssamband och förväntan. Alla SAE kommer att följas upp tills de löses och den deltagande webbplatsen måste tillhandahålla uppföljningsrapporter om SAE inte har löst vid tidpunkten för den första rapporten skickades.

Försöksledning och kvalitetssäkring

Studien hanteras av Trial Management Group (TMG) som inkluderar de personer som ansvarar för den dagliga ledningen av studien. TMG har det operativa ansvaret för genomförandet av studien inklusive att övervaka övergripande framsteg och vidta lämpliga åtgärder för att skydda deltagarna och kvaliteten på studien. TMG kommer att träffas minst en gång i kvartalet när studien aktivt rekryterar. Åtminstone årligen kommer TMG att utökas till att bjuda in en oberoende ordförande (som inte är direkt involverad i studien) och ytterligare oberoende medlemmar, en representant för tjänsteanvändare, och sammankomsten kommer att genomföras som ett teststyrkommittémöte (TSC). TSC tar ansvar för studiens vetenskapliga integritet, studieprotokollets vetenskapliga giltighet, bedömning av studiens kvalitet och uppförande samt för den vetenskapliga kvaliteten på den slutliga studierapporten. Beslut om fortsatt eller avslutande av studien eller väsentliga ändringar av protokollet är TSC:s ansvar.