Klozapin-indusert hypersalivasjon - gjennomførbarhetsforsøk (GOTHIC1)

Hovedmål

Å vurdere gjennomførbarheten av å rekruttere både lokalsamfunn og inneliggende pasienter fra ulike sentre. Spesifikt vil mulighetsstudien:

1. Undersøk om studiedesignet er akseptabelt for deltakerne, inkludert randomisering og bruk av telefonintervjuer.
2. Finn ut om intervensjonene er akseptable for deltakerne og indikerer sannsynlige utmattelsesrater og toleranse.

Sekundært mål

Bestem standardavviket til målingen for hypersalivasjon på dagtid for å estimere den nødvendige prøvestørrelsen for en fremtidig randomisert klinisk studie (RCT).

Studere design

Dette er en multisenter (3 steder) randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert mulighetsstudie av glykopyrrolat og hyoscin hos pasienter med klozapin-indusert hypersalivasjon. Etterforskerne vil rekruttere 42 pasienter som har blitt foreskrevet klozapin og som opplever hypersalivasjon. Kvalifiserte deltakere vil bli rekruttert til en 5-ukers studie bestående av en 1-ukers utvaskingsperiode etterfulgt av en 4-ukers behandlingsperiode. Deltakerne vil bli randomisert på 1:1:1 basis til en av tre studiearmer (hyoscin, glykopyrrolat eller placebo). Selvrapportering av spytt og bivirkninger vil bli tatt ukentlig og kognisjon vil bli vurdert ved to anledninger i løpet av studien.

Identifisering, rekruttering og samtykke av deltakere

Deltakerne vil bli rekruttert fra polikliniske klozapinklinikker fra tre nasjonale helsetjenester (NHS) mentale helseforetak. FoU-godkjenning vil bli innhentet fra hvert psykisk helseforetak før studiestart. Studieprotokollen og informasjonsarkene vil bli gitt til klinisk personale på hvert deltakende sted som vil bli bedt om å identifisere potensielle deltakere som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier. Klinisk personale vil henvende seg til potensielle pasienter og søke deres samtykke for at forskningspersonell kan henvende seg til dem om deltakelse i studien. Etter at tillatelse er innhentet til å henvende seg til en potensiell deltaker, vil en forsker skrive til dem for å sende en studieinformasjon. Minst tre dager senere vil forskeren kontakte pasienten på telefon og spørre om de er interessert i å delta. Hvis pasienten foreløpig samtykker, vil det bli gjort en avtale for forskeren om å besøke deltakeren (enten hjemme hos deltakeren eller ved neste klinikktime), for å svare på eventuelle ytterligere spørsmål deltakeren måtte ha og for å innhente skriftlig informert samtykke. Etter rekruttering og samtykke vil Ansvarlig behandler (RC) og deltakerens fastlege (fastlege) bli informert skriftlig (med deltakerens samtykke).

Randomisering og blending

Randomisering til de tre forsøksarmene vil være en 1:1:1-basis. De tre armene er:

• Hyoscine (arm A - behandling)
• Glykopyrrolat (arm B - behandling)
• Placebo (arm C - kontroll)

Verken deltakeren eller forskerne vil være klar over hvilken arm hver deltaker har blitt allokert til, og detaljer om tildelingen vil forbli skjult for forskerteamet før etter datalåsing. Blinding av deltakere og forskerteamet til allokeringsstatus vil sikres ved identisk kapselutseende og identisk merking på prøvemedisinering (bortsett fra etiketter som identifiserer pasienten). I tilfelle en pasient utvikler bivirkninger der medikamentavblinding er nødvendig, vil den behandlende legen bli gjort oppmerksom på studiemedikamentet, mulige bivirkninger og ta en passende beslutning om å fortsette eller avbryte medikamentet. Pasientens sikkerhet og velvære vil til enhver tid være avgjørende.

Deltakeruttak og erstatning

Deltakere som fjernes fra studien på grunn av uønskede hendelser vil bli behandlet og fulgt i henhold til akseptert medisinsk praksis. Forskerteamet kan trekke en deltaker fra forsøk på grunn av:

• Bivirkning eller alvorlig bivirkning
• Tilbaketrekking av samtykke
• Vedvarende manglende overholdelse av studieprotokollen
• Sponsorens beslutning om å avslutte studiet
• Tilbaketrekking av etterforskeren av kliniske årsaker som ikke er relatert til studiemedikamentene
• Svangerskap
• Symptomatisk forverring inkludert pasienter som opplever rask forverring før fullføring av protokollbehandlingen.

Dersom en pasient trekker seg eller trekkes fra studien, er det ikke meningen å erstatte dem.

Studer dosering av legemidler

Hyoscine. Doseringsskjemaet for Hyoscine Hydrobromide i løpet av den 5-ukers studieperioden er: uke 1 - utvaskingsperiode (avbryt eksisterende medisiner for klozapin-indusert hypersalivasjon (CIH), hvis noen); uke 2 - 300 mikrogram to ganger daglig; uke 3, 4 og 5 - 300 mikrogram tre ganger daglig. Dette er innenfor doseområdet anbefalt i British National Formulary (BNF) (uten bruk av lisens for hypersalivasjon), Maudsleys forskrivningsretningslinjer for behandling av CIH og er i samsvar med gjeldende forskrivningspraksis.

Glykopyrrolat. Doseringsskjemaet for Glycopyrronium Bromide i løpet av den 5-ukers studieperioden vil være: uke 1 - utvaskingsperiode (avbryt eksisterende medisiner for CIH, hvis noen); uke 2 - 1 milligram to ganger daglig; uke 3, 4 og 5 - 1 milligram tre ganger daglig.

Vurderingstiltak

Sikkelvurderingsskala (DRS) DRS er en todelt skala som omfatter siklens alvorlighetsgrad og frekvensvurderinger som kombineres for å danne en poengsum fra 2 - 9. Selv om den ikke er validert og dens beregninger (standardavvik, gjennomsnitt, følsomhet for endringer) ) er ukjent i en CIH-populasjon, den har god ansiktsvaliditet og har blitt brukt i publisert forskning på pediatrisk hypersalivasjon. Et gjennomførbarhetsmål er å etablere sine beregninger i en CIH-populasjon.

Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS) NHRS er en validert 5-punkts selvrapporteringsskala for enkeltelementer for å måle graden av nattlig salivasjon som en respondent opplever. NHRS er den eneste skalaen som er spesifikt nevnt i Cochrane-gjennomgangen for behandlinger for CIH som anbefales inkludert i fremtidige studier av effekten av CIH-intervensjoner.

Kort vurdering av kognisjon ved schizofreni (BACS) BACS består av et kort batteri av tester utviklet for enkel administrering og skåring som vurderer omfanget av kognitiv svekkelse ved schizofreni. Batteriet inkluderer korte vurderinger av eksekutive funksjoner, verbal flyt, oppmerksomhet, verbal hukommelse, arbeidsminne og motorhastighet og krever omtrent 30 minutter å fullføre.

Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) LUNSERS er en sjekkliste med 51 punkter over bivirkninger som ber om vurderinger på en 5-punkts skala for i hvilken grad respondentene har opplevd den bivirkningen den siste måneden. Den viser god reliabilitet og validitet, og korrelerer godt med andre bivirkningsskalaer administrert av kliniker. En modifisert LUNSERS vil bli brukt til å vurdere bivirkninger i forrige uke (i stedet for måned).

Datainnsamlingsprosedyrer

Det vil være tre besøk totalt av en forsker, og det kan også være ett ytterligere besøk for å gjennomføre et exitintervju dersom en deltaker samtykker til dette. Tidsplanen for vurderinger er detaljert i tabell 1. Et baseline-besøk vil finne sted på slutten av uke 1-utvaskingsperioden, hvor en forsker vil besøke deltakeren hjemme for å levere prøvemedisiner for uke 2 og administrere alle vurderingstiltak (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS). Vedlikeholdsbesøket vil finne sted på slutten av uke 2, hvor en forsker vil besøke deltakeren hjemme for å levere prøvemedisiner for uke 3-5 og administrere hypersalivasjonsskalaer (DRS, NHRS) og bivirkningsskalaen (LUNSERS). Det endelige besøket vil finne sted på slutten av uke 5 hvor en forsker vil besøke deltakeren hjemme for å administrere alle vurderingstiltak (DRS, NHRS, BACS, LUNSERS) igjen.

Et viktig mål er å utforske muligheten for å samle informasjon om hypersalivasjon og bivirkninger ved å vurdere ukentlige telefonsamtaler. På slutten av uke 3 og uke 4 vil en forsker ringe deltakeren til et avtalt tidspunkt og administrere hypersalivasjonsskalaer (DRS, NHRS) og bivirkningsskalaen (LUNSERS).

Forskere vil be om et exit-intervju med alle deltakere som faller ut av studien og et antall deltakere som fullfører studien inntil 12 intervjuer (4 fra hver studiearm) er gjennomført. Intervjuer vil foregå hjemme hos deltakeren når det passer det. To forskere (hvorav den ene vil også være tjenestebruker) vil gjennomføre et 20-minutters intervju for å utforske deltakerens opplevelse av å ta del i studien, og utforske akseptabiliteten av studiemetodene og søker råd om hvordan opplevelsen av studiedeltakelse kan forbedres.

Betraktninger om prøvestørrelse

Den tiltenkte utvalgsstørrelsen er basert på å rekruttere tilstrekkelig antall for å oppfylle gjennomførbarhetsmålene for studien. Intensjonen er å rekruttere 14 pasienter til hver av tre studiearmer fordi rekruttering for et samlet utvalg på 42 vil gi et godt estimat for rekruttering og avgang. Etterforskerne estimerer en utmattelsesrate på 20 % (som er vesentlig høyere enn i tidligere studier) som innebærer ni frafall, og dette tillater tydelig differensiering fra progresjonskriteriet (40 % frafall, n=17), med >80 % effekt til oppdage en forskjell på denne størrelsen med alfa 0,25 (1 halet). Dette er i samsvar med de avslappede kraft- og alfakriteriene som er egnet for en tidligfasestudie av denne typen, spesielt alfa 0,25-kriteriet. Videre vil 14 i hver arm være tilstrekkelig til å få en indikasjon på beregningene (standardavvik, gjennomsnitt, følsomhet for endring) for det antatte primære utfallsmålet (DRS) i placebo- og aktive behandlingsarmer rekruttert fra denne populasjonen for den fremtidige definitive studien .

Prosedyrer for sikkerhetsrapportering

Alle uønskede hendelser (AE) mistenkt for å ha en årsakssammenheng til begge studiemedikamentene vil bli fanget opp i deltakerens kliniske notater og case Report Form (CRF) fra behandlingsstart (uke 2) til slutten av pasientens involvering i studien . Serious Adverse Events (SAE) vil også bli rapportert innen 24 timer etter observasjon eller kunnskap om hendelsen. Studieleder vil ha kontakt med hovedetterforsker (CI) for å vurdere hendelsen for alvor, årsakssammenheng og forventethet. Alle SAE-er vil bli fulgt opp frem til løsning, og det deltakende nettstedet må gi oppfølgingsrapporter hvis SAE ikke har løst på tidspunktet den første rapporten ble sendt inn.

Prøveledelse og kvalitetssikring

Studien administreres gjennom Trial Management Group (TMG) som inkluderer de personene som er ansvarlige for den daglige ledelsen av studien. TMG har det operative ansvaret for gjennomføringen av studien, inkludert overvåking av den generelle fremdriften og iverksetting av passende tiltak for å sikre deltakerne og kvaliteten på studien. TMG vil møtes minst kvartalsvis når studien aktivt rekrutterer. Minst årlig vil TMG bli utvidet til å invitere en uavhengig leder (ikke involvert direkte i studien) og flere uavhengige medlemmer, en tjenestebrukerrepresentant, og forsamlingen vil bli gjennomført som et prøvestyringskomité (TSC) møte. TSC tar ansvar for den vitenskapelige integriteten til studien, den vitenskapelige validiteten til studieprotokollen, vurdering av studiens kvalitet og oppførsel samt for den vitenskapelige kvaliteten på den endelige studierapporten. Beslutninger om fortsettelse eller avslutning av studien eller vesentlige endringer i protokollen er TSCs ansvar.