MFOLFIRI 与 MEK162 在晚期 RAS（HRAS、NRAS 或 KRAS）阳性转移性结直肠癌患者中的试验

纳入标准：

• 年龄 > 18 岁
• 经组织学证实为 RAS（HRAS、NRAS 或 KRAS）阳性的转移性结直肠癌患者。
• 患者必须在以奥沙利铂和氟嘧啶类为基础的化疗一线治疗转移性疾病期间或之后取得进展（六个月内失败）或不适合奥沙利铂（即。 神经病）。
• ECOG 表现状态 0-1
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。
• 方案规定的足够的骨髓、器官功能和实验室参数
• 方案定义的适当心脏功能
• 必须已经从任何先前手术、放疗或其他抗肿瘤治疗的不良反应中恢复过来。 脱发和 CTCAE 1 级周围神经病变是可以接受的
• 愿意并有能力遵守所有研究程序并能够服用口服药物

剂量扩展阶段附加纳入标准

• 除非研究者认为不安全，否则患者必须愿意根据研究所自己的指南和此类程序的要求进行活检
• 患者必须患有 RECIST v1.1 定义的可测量疾病（通过 CT 或 MRI 评估时，至少一个病灶在至少一个维度上 ≥ 10 毫米，或者具有明确边界且在至少一个维度上测量 ≥ 10 毫米的皮肤病灶）
• 患者必须是伊立替康难治性的。 患者必须在之前的伊立替康治疗中取得进展，但必须能够耐受标准的伊立替康剂量。

排除标准：

• UGT1A1 *28 纯合子患者
• 以前用任何 MEK 抑制剂治疗
• 全身性抗肿瘤治疗（包括未结合的治疗性抗体和毒素免疫偶联物）或任何研究性治疗 ≤ 4 周（亚硝基脲或丝裂霉素 C，除曲妥珠单抗外的抗体 < 6 周）或 ≤ 开始前研究性治疗的 5 个半衰期研究治疗，以较长者为准
• 患者在首次接受研究治疗之前 ≤ 2 周接受了放疗，但针对症状性骨转移的局部放疗除外。

• 已被诊断为另一种恶性肿瘤，除非患者在完成治愈性治疗后至少 3 年无病，但以下情况除外：

  • 接受过治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤变患者，无论无病持续时间长短，如果已完成对该病症的根治性治疗，均符合本研究的条件。
  • 如果已开始激素治疗或已进行根治性前列腺切除术，则根据前列腺特异性抗原 (PSA) 值没有复发或进展性疾病证据的局限于器官的前列腺癌患者也有资格参加本研究。
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 不受控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史。
• 吉尔伯特综合症的个人史。
• 不受控制的动脉高血压定义为静息时收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 100 mmHg（平均连续 3 次读数至少相隔 5 分钟），尽管进行了适当的药物治疗。

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛选前 <6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术），
  • 有症状的慢性心力衰竭；除心房颤动和阵发性室上性心动过速外，筛选前 < 6 个月内有临床意义的心律失常和/或传导异常的证据。
• HIV、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性（注意：如果不怀疑，则不需要在基线时进行检测）。
• 患有与 CK 升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）的患者。
• 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 在 MEK162 治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，根据 PI 的判断，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术可能会影响研究药物的吸收）。
• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序，例如感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物，将禁止患者参与临床研究的任何其他情况。（患者可能无法接受药物通过饲管）、社会/心理问题等。
• 在开始研究药物前 ≤ 3 周内接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。

• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

  • 如果怀疑源自恶性肿瘤并且患者在开始 MEK162 治疗前 72 小时内接受了确认性超声检查，则阳性 β-hCG 结果将不被排除。
• 有生育能力的女性，定义为所有在生理上能够怀孕的女性，除非她们从筛选到最后一剂研究药物/治疗停止后 30 天使用高效避孕方法。
• 性活跃的男性，除非他们在全身暴露于研究药物/治疗结束后 90 天内服用药物时在性交期间使用避孕套。 此外，男性参与者不应在此期间成为孩子的父亲，并且在研究期间至系统暴露于研究药物/治疗结束后 90 天内必须避免捐献精子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。