En prövning av mFOLFIRI med MEK162 hos patienter med avancerad RAS (HRAS, NRAS eller KRAS) positiv metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Ålder > 18 år
• Patienter med histologiskt bekräftad RAS (HRAS, NRAS eller KRAS) positiv metastaserad kolorektal cancer.
• Patienter måste ha utvecklats under eller efter förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom med oxaliplatin- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi (med misslyckande inom sex månader) eller inte vara en kandidat för oxaliplatin (dvs. neuropati).
• ECOG-prestandastatus 0-1
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.
• Adekvata benmärg, organfunktion och laboratorieparametrar som definieras av protokollet
• Tillräcklig hjärtfunktion enligt protokollet
• Måste ha återhämtat sig från biverkningar av tidigare operationer, strålbehandling eller annan antineoplastisk behandling. Alopeci och CTCAE grad 1 perifer neuropati är acceptabla
• Vilja och förmåga att följa alla studieprocedurer och kunna ta orala mediciner

Dosexpansionsfas Ytterligare inklusionskriterier

• Patienter måste vara villiga att genomgå biopsi enligt institutets egna riktlinjer och krav för sådana procedurer såvida inte utredaren bedömer att de är osäkra
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST v1.1 (minst en lesion ≥ 10 mm i minst en dimension vid bedömning med CT eller MRI, eller en hudskada med tydligt definierade marginaler som mäter ≥ 10 mm i minst en dimension)
• Patienterna måste vara irinotekanrefraktära. Patienterna måste ha utvecklats på tidigare irinotekanbehandling men måste kunna tolerera standarddoser av irinotekan.

Exklusions kriterier:

• UGT1A1 *28 homozygota patienter
• Tidigare behandling med valfri MEK-hämmare
• Behandling med systemisk antineoplastisk terapi (inklusive okonjugerade terapeutiska antikroppar och toxin-immunkonjugat) eller någon undersökningsterapi ≤ 4 veckor (<6 veckor för nitrourea eller mitomycin-C, antikroppar förutom trastuzumab) eller ≤ 5-halveringstiden av undersökningsperioden studiebehandling, beroende på vilket som är längre
• Patienten fick strålbehandling ≤ 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen förutom lokaliserad strålbehandling för symptomatisk benmetastasering.

• Har fått diagnosen en annan malignitet, såvida inte patienten har varit sjukdomsfri i minst 3 år efter avslutad kurativ avsiktsbehandling, med följande undantag:

  • Patienter med behandlad icke-melanom hudcancer, in situ-karcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi, oavsett sjukdomsfri varaktighet, är berättigade till denna studie om den definitiva behandlingen för tillståndet har slutförts.
  • Patienter med organbunden prostatacancer utan tecken på återkommande eller progressiv sjukdom baserad på prostataspecifika antigenvärden (PSA) är också berättigade till denna studie om hormonbehandling har inletts eller en radikal prostatektomi har utförts.
• Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom.
• Personlig historia av Gilberts syndrom.
• Okontrollerad arteriell hypertoni definierad av blodtryck >150 mmHg systoliskt och/eller 100 mmHg diastoliskt i vila (i genomsnitt 3 på varandra följande avläsningar med minst 5 minuters mellanrum) trots lämplig medicinsk behandling.

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) <6 månader före screening,
  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt; tecken på kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller överledningsstörningar < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi.
• Känd positiv serologi för HIV, aktiv Hepatit B och/eller aktiv Hepatit C-infektion (Obs: om inte misstänkt krävs inte testning vid baslinjen).
• Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).
• Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsrutin efter första dos studiebehandling. Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med MEK162.
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion som enligt PI:s bedömning kan försämra absorptionen av studieläkemedel).
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin. (patienter får inte få läkemedel. genom en sond), sociala/psykologiska problem, etc.
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.

• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

  • Ett positivt β-hCG-resultat är inte uteslutande om det misstänks härröra från en malignitet och patienten har genomgått ett bekräftande ultraljud inom 72 timmar innan MEK162-behandling påbörjas.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder från screening till 30 dagar efter att den sista dosen av studieläkemedlet/behandlingen avbrutits.
• Sexuellt aktiva män, såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet genom 90 dagar efter slutet av systemisk exponering för studieläkemedel/behandling. Dessutom bör manliga deltagare inte få barn under denna period och måste avstå från att donera spermier under studien under 90 dagar efter avslutad systemisk exponering av studieläkemedlet/behandlingen. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.