Et forsøg med mFOLFIRI med MEK162 hos patienter med avanceret RAS (HRAS, NRAS eller KRAS) positiv metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Alder > 18 år
• Patienter med histologisk bekræftet RAS (HRAS, NRAS eller KRAS) positiv metastatisk kolorektal cancer.
• Patienter skal have udviklet sig under eller efter førstelinjebehandling for metastatisk sygdom med oxaliplatin- og fluoropyrimidinbaseret kemoterapi (med svigt inden for seks måneder) eller ikke være kandidat til oxaliplatin (dvs. neuropati).
• ECOG Performance Status 0-1
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.
• Tilstrækkelige knoglemarv, organfunktion og laboratorieparametre som defineret af protokollen
• Tilstrækkelig hjertefunktion som defineret af protokollen
• Skal være kommet sig over uønskede virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden antineoplastisk behandling. Alopeci og CTCAE grad 1 perifer neuropati er acceptabel
• Vilje og evne til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og i stand til at tage oral medicin

Dosisudvidelsesfase Yderligere inklusionskriterier

• Patienter skal være villige til at gennemgå biopsi i henhold til instituttets egne retningslinjer og krav til sådanne procedurer, medmindre investigator vurderer det som usikkert.
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 (mindst én læsion ≥ 10 mm i mindst én dimension, når den vurderes ved CT eller MR, eller en kutan læsion med klart definerede marginer, der måler ≥ 10 mm i mindst én dimension)
• Patienter skal være irinotecan refraktære. Patienterne skal have udviklet sig på tidligere irinotecanbehandling, men skal kunne tolerere standard irinotecandoser.

Ekskluderingskriterier:

• UGT1A1 *28 homozygote patienter
• Tidligere behandling med enhver MEK-hæmmer
• Behandling med systemisk antineoplastisk terapi (inklusive ukonjugerede terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi ≤ 4 uger (<6 uger for nitrosurea eller mitomycin-C, antistoffer undtagen trastuzumab) eller ≤ 5-halveringsperioder før start af undersøgelsesbehandlingen studiebehandling, alt efter hvad der er længst
• Patienten modtog strålebehandling ≤ 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen undtagen lokaliseret strålebehandling for symptomatisk knoglemetastaser.

• Har haft en diagnose af en anden malignitet, medmindre patienten har været sygdomsfri i mindst 3 år efter afslutningen af ​​kurativ intentionsterapi, med følgende undtagelser:

  • Patienter med behandlet ikke-melanom hudcancer, in situ carcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi, uanset sygdomsfri varighed, er kvalificerede til denne undersøgelse, hvis den endelige behandling for tilstanden er afsluttet.
  • Patienter med organbundet prostatacancer uden tegn på recidiverende eller progressiv sygdom baseret på prostata-specifikke antigen (PSA)-værdier er også kvalificerede til denne undersøgelse, hvis hormonbehandling er påbegyndt eller en radikal prostatektomi er blevet udført.
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer.
• Personlig historie om Gilberts syndrom.
• Ukontrolleret arteriel hypertension defineret ved blodtryk >150 mmHg systolisk og/eller 100 mmHg diastolisk i hvile (gennemsnitligt 3 på hinanden følgende aflæsninger med mindst 5 minutters mellemrum) trods passende medicinsk behandling.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) <6 måneder før screening,
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt; tegn på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi.
• Kendt positiv serologi for HIV, aktiv Hepatitis B og/eller aktiv Hepatitis C-infektion (Bemærk: hvis der ikke er mistanke om, er test ikke påkrævet ved baseline).
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med MEK162.
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion, der efter PI's vurdering kan forringe absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler).
• Enhver anden tilstand, der efter Investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin.(patienter får muligvis ikke medicin. gennem en ernæringssonde), sociale/psykologiske problemer osv.
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.

• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

  • Et positivt β-hCG-resultat vil ikke være udelukkende, hvis det er mistænkt for at stamme fra en malignitet, og patienten har gennemgået en bekræftende ultralydsundersøgelse inden for 72 timer før påbegyndelse af MEK162-behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder fra screening til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet/behandlingsophør.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet gennem 90 dage efter afslutningen af ​​systemisk eksponering for undersøgelsesmedicin/behandling. Derudover bør mandlige deltagere ikke blive far til et barn i denne periode og skal afholde sig fra at donere sæd under undersøgelsen i 90 dage efter afslutningen af ​​den systemiske eksponering af undersøgelseslægemidlet/behandlingen. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.