Eine Studie zu mFOLFIRI mit MEK162 bei Patienten mit fortgeschrittenem RAS (HRAS, NRAS oder KRAS) positivem metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre alt
• Patienten mit histologisch bestätigtem RAS (HRAS, NRAS oder KRAS) positivem metastasiertem Darmkrebs.
• Die Patienten müssen während oder nach der Erstlinienbehandlung einer metastasierten Erkrankung mit einer auf Oxaliplatin und Fluorpyrimidinen basierenden Chemotherapie (mit Versagen innerhalb von sechs Monaten) Fortschritte gemacht haben oder kein Kandidat für Oxaliplatin sein (d. h. Neuropathie).
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.
• Angemessene Knochenmark-, Organfunktions- und Laborparameter wie im Protokoll definiert
• Angemessene Herzfunktion wie im Protokoll definiert
• Muss sich von den Nebenwirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder einer anderen antineoplastischen Therapie erholt haben. Alopezie und periphere Neuropathie CTCAE Grad 1 sind akzeptabel
• Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren einzuhalten und orale Medikamente einnehmen zu können

Dosisexpansionsphase Zusätzliche Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen bereit sein, sich einer Biopsie gemäß den eigenen Richtlinien und Anforderungen des Instituts für solche Verfahren zu unterziehen, es sei denn, der Prüfarzt hält dies für unsicher
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Definition von RECIST v1.1 haben (mindestens eine Läsion ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension bei Beurteilung durch CT oder MRT oder eine Hautläsion mit klar definierten Rändern, die ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension misst).
• Die Patienten müssen Irinotecan-refraktär sein. Die Patienten müssen unter einer vorherigen Behandlung mit Irinotecan Fortschritte gemacht haben, aber in der Lage sein, Standarddosen von Irinotecan zu vertragen.

Ausschlusskriterien:

• UGT1A1 *28 homozygote Patienten
• Vorherige Behandlung mit einem beliebigen MEK-Hemmer
• Behandlung mit systemischer antineoplastischer Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder irgendeiner Prüftherapie ≤ 4 Wochen (< 6 Wochen für Nitroharnstoff oder Mitomycin-C, Antikörper außer Trastuzumab) oder ≤ 5 Halbwertszeiten der Prüftherapie vor Beginn Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Der Patient erhielt eine Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der lokalisierten Strahlentherapie bei symptomatischer Knochenmetastasierung.

• Die Diagnose eines anderen Malignoms hatte, es sei denn, der Patient war seit mindestens 3 Jahren nach Abschluss der kurativ beabsichtigten Therapie krankheitsfrei, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Karzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie sind unabhängig von der krankheitsfreien Dauer für diese Studie geeignet, wenn die endgültige Behandlung der Erkrankung abgeschlossen wurde.
  • Patienten mit organbegrenztem Prostatakrebs ohne Anzeichen einer wiederkehrenden oder fortschreitenden Erkrankung basierend auf Werten des prostataspezifischen Antigens (PSA) sind ebenfalls für diese Studie geeignet, wenn eine Hormontherapie eingeleitet oder eine radikale Prostatektomie durchgeführt wurde.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertonie, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte.
• Persönliche Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch Blutdruck >150 mmHg systolisch und/oder 100 mmHg diastolisch in Ruhe (durchschnittlich 3 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 5 Minuten) trotz angemessener medizinischer Therapie.

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) <6 Monate vor dem Screening,
  • symptomatische chronische Herzinsuffizienz; Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Reizleitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.
• Bekannte positive Serologie für HIV, aktive Hepatitis B und/oder aktive Hepatitis C-Infektion (Hinweis: Wenn kein Verdacht besteht, ist zu Studienbeginn kein Test erforderlich).
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein neues anstrengendes Trainingsprogramm zu beginnen. Während der Behandlung mit MEK162 sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion, die nach Einschätzung des PI die Resorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen kann).
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken durch eine Ernährungssonde), soziale/psychologische Probleme usw.
• Patienten, die sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.

• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

  • Ein positives β-hCG-Ergebnis ist nicht ausschließend, wenn der Verdacht besteht, dass es von einer bösartigen Erkrankung stammt, und der Patient innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der MEK162-Therapie einem bestätigenden Ultraschall unterzogen wurde.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/Behandlungsabbruchs hochwirksame Verhütungsmethoden an.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Medikaments während 90 Tagen nach dem Ende der systemischen Exposition gegenüber dem Studienmedikament / der Behandlung ein Kondom während des Geschlechtsverkehrs. Darüber hinaus sollten männliche Teilnehmer in diesem Zeitraum kein Kind zeugen und dürfen während der Studie bis zu 90 Tage nach dem Ende der systemischen Exposition des Studienmedikaments/der Behandlung kein Sperma spenden. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.