En utprøving av mFOLFIRI med MEK162 hos pasienter med avansert RAS (HRAS, NRAS eller KRAS) positiv metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Alder > 18 år
• Pasienter med histologisk bekreftet RAS (HRAS, NRAS eller KRAS) positiv metastatisk kolorektal kreft.
• Pasienter må ha progrediert under eller etter førstelinjebehandling for metastatisk sykdom med oksaliplatin- og fluorpyrimidinbasert kjemoterapi (med svikt innen seks måneder) eller ikke være en kandidat for oksaliplatin (dvs. nevropati).
• ECOG Ytelsesstatus 0-1
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.
• Tilstrekkelig benmarg, organfunksjon og laboratorieparametere som definert av protokollen
• Tilstrekkelig hjertefunksjon som definert av protokollen
• Må ha kommet seg etter bivirkninger fra tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen antineoplastisk behandling. Alopecia og CTCAE grad 1 perifer nevropati er akseptabelt
• Vilje og evne til å følge alle studieprosedyrer og i stand til å ta orale medisiner

Doseutvidelsesfase Ytterligere inklusjonskriterier

• Pasienter må være villige til å gjennomgå biopsi i henhold til instituttets egne retningslinjer og krav for slike prosedyrer med mindre utrederen vurderer det som utrygt.
• Pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST v1.1 (minst én lesjon ≥ 10 mm i minst én dimensjon ved vurdering ved CT eller MR, eller en kutan lesjon med klart definerte marginer som måler ≥ 10 mm i minst én dimensjon)
• Pasienter må være irinotekan-refraktære. Pasienter må ha utviklet seg på tidligere irinotekanbehandling, men må kunne tolerere standard irinotekandoser.

Ekskluderingskriterier:

• UGT1A1 *28 homozygote pasienter
• Tidligere behandling med en hvilken som helst MEK-hemmer
• Behandling med systemisk antineoplastisk terapi (inkludert ukonjugerte terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst undersøkelsesterapi ≤ 4 uker (<6 uker for nitrosurea eller mitomycin-C, antistoffer unntatt trastuzumab) eller ≤ 5-5-halveringstidene av undersøkelsesperioden studiebehandling, avhengig av hva som er lengst
• Pasienten fikk strålebehandling ≤ 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen bortsett fra lokalisert strålebehandling for symptomatisk benmetastase.

• Har hatt en diagnose av en annen malignitet, med mindre pasienten har vært sykdomsfri i minst 3 år etter avsluttet kurativ intensjonsbehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter med behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom eller cervikal intraepitelial neoplasi, uavhengig av sykdomsfri varighet, er kvalifisert for denne studien hvis definitiv behandling for tilstanden er fullført.
  • Pasienter med organbegrenset prostatakreft uten tegn på tilbakevendende eller progressiv sykdom basert på prostataspesifikke antigenverdier (PSA) er også kvalifisert for denne studien dersom hormonbehandling er igangsatt eller radikal prostatektomi er utført.
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom.
• Personlig historie om Gilberts syndrom.
• Ukontrollert arteriell hypertensjon definert av blodtrykk >150 mmHg systolisk og/eller 100 mmHg diastolisk i hvile (gjennomsnittlig 3 påfølgende målinger med minst 5 minutters mellomrom) til tross for passende medisinsk behandling.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <6 måneder før screening,
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt; tegn på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller overledningsforstyrrelser < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
• Kjent positiv serologi for HIV, aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon (Merk: hvis det ikke er mistanke om, er testing ikke nødvendig ved baseline).
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med MEK162.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon som etter PIs vurdering kan svekke absorpsjonen av studiemedikamenter).
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner. (pasienter kan ikke motta medikamenter). gjennom en ernæringssonde), sosiale/psykologiske problemer osv.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.

• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.

  • Et positivt β-hCG-resultat vil ikke være ekskluderende hvis det mistenkes å stamme fra en malignitet og pasienten har gjennomgått en bekreftende ultralyd innen 72 timer før MEK162-behandlingen startet.
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder fra screening til 30 dager etter avsluttet siste dose av studiemedikament/behandling.
• Seksuelt aktive menn, med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet gjennom 90 dager etter slutten av systemisk eksponering for studiemedisin/behandling. I tillegg bør mannlige deltakere ikke ha barn i denne perioden og må avstå fra å donere sæd under studien i 90 dager etter avsluttet systemisk eksponering av studiemedikament/behandling. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.