Badanie mFOLFIRI z MEK162 u pacjentów z zaawansowanym RAS (HRAS, NRAS lub KRAS) z dodatnimi przerzutami raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Wiek > 18 lat
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym RAS (HRAS, NRAS lub KRAS) dodatnim rakiem jelita grubego z przerzutami.
• Pacjenci muszą mieć progresję w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu choroby przerzutowej za pomocą chemioterapii opartej na oksaliplatynie i fluoropirymidynach (z niepowodzeniem w ciągu sześciu miesięcy) lub nie być kandydatami do oksaliplatyny (tj. neuropatia).
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.
• Odpowiedni szpik kostny, czynność narządów i parametry laboratoryjne określone w protokole
• Odpowiednia czynność serca zgodna z protokołem
• Musi wyleczyć się z działań niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej. Łysienie i neuropatia obwodowa stopnia 1 wg CTCAE są dopuszczalne
• Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich procedur badawczych i możliwość przyjmowania leków doustnych

Faza zwiększania dawki Dodatkowe kryteria włączenia

• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji zgodnie z własnymi wytycznymi instytutu i wymogami dotyczącymi takich procedur, chyba że badacz uzna to za niebezpieczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 (co najmniej jedna zmiana ≥ 10 mm w co najmniej jednym wymiarze oceniana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego lub zmiana skórna z wyraźnie określonymi marginesami, która mierzy ≥ 10 mm w co najmniej jednym wymiarze)
• Pacjenci muszą być oporni na irynotekan. Pacjenci muszą wykazywać progresję choroby podczas wcześniejszego leczenia irynotekanem, ale muszą być w stanie tolerować standardowe dawki irynotekanu.

Kryteria wyłączenia:

• UGT1A1 *28 homozygotycznych pacjentów
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem MEK
• Leczenie ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową (w tym nieskoniugowanymi przeciwciałami terapeutycznymi i immunokoniugatami toksyn) lub jakąkolwiek terapią eksperymentalną ≤ 4 tygodnie (<6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny-C, przeciwciał z wyjątkiem trastuzumabu) lub ≤ 5-okres półtrwania badanej terapii przed rozpoczęciem badanego leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Pacjent otrzymał radioterapię ≤ 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem miejscowej radioterapii objawowych przerzutów do kości.

• Miał rozpoznanie innego nowotworu złośliwego, chyba że pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 3 lata po zakończeniu terapii ukierunkowanej na wyleczenie, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z leczonym rakiem skóry niebędącym czerniakiem, rakiem in situ lub śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy, niezależnie od czasu trwania choroby, kwalifikują się do tego badania, jeśli zakończono ostateczne leczenie tego schorzenia.
  • Pacjenci z ograniczonym do narządu rakiem gruczołu krokowego bez objawów nawrotu lub postępu choroby na podstawie wartości antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) również kwalifikują się do tego badania, jeśli rozpoczęto terapię hormonalną lub przeprowadzono radykalną prostatektomię.
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie.
• Osobista historia zespołu Gilberta.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane przez ciśnienie krwi >150 mmHg skurczowe i/lub 100 mmHg rozkurczowe w spoczynku (średnio 3 kolejne odczyty w odstępie co najmniej 5 minut) pomimo odpowiedniej terapii medycznej.

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym,
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca; dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego.
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV, czynnego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (Uwaga: jeśli nie podejrzewa się, badanie nie jest wymagane na początku badania).
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Podczas leczenia MEK162 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego, które w ocenie lekarza prowadzącego mogą zaburzać wchłanianie badanych leków).
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków. (pacjenci mogą nie otrzymywać leków przez sondę do karmienia), problemy społeczne/psychologiczne itp.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury.

• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

  • Dodatni wynik β-hCG nie będzie wykluczał, jeśli podejrzewa się, że pochodzi on z nowotworu złośliwego, a pacjent przeszedł potwierdzające badanie ultrasonograficzne w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem terapii MEK162.
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji od badania przesiewowego do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku/odstawieniu leczenia.
• Aktywni seksualnie mężczyźni, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku przez 90 dni po zakończeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na badany lek/leczenie. Ponadto uczestnicy płci męskiej nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie i muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas badania przez 90 dni po zakończeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na badany lek/leczenie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.