Un essai de mFOLFIRI avec MEK162 chez des patients atteints de cancers colorectaux métastatiques positifs à un RAS avancé (HRAS, NRAS ou KRAS)

Critère d'intégration:

• Âge > 18 ans
• Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique positif histologiquement confirmé (HRAS, NRAS ou KRAS).
• Les patients doivent avoir progressé pendant ou après le traitement de première intention de la maladie métastatique avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine et de fluoropyrimidines (avec échec dans les six mois) ou ne pas être candidats à l'oxaliplatine (c'est-à-dire neuropathie).
• Statut de performance ECOG 0-1
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.
• Moelle osseuse adéquate, fonction des organes et paramètres de laboratoire tels que définis par le protocole
• Fonction cardiaque adéquate telle que définie par le protocole
• Doit avoir récupéré des effets indésirables de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou autre traitement antinéoplasique antérieur. L'alopécie et la neuropathie périphérique de grade 1 CTCAE sont acceptables
• Volonté et capacité de se conformer à toutes les procédures d'étude et capable de prendre des médicaments par voie orale

Critères d'inclusion supplémentaires de la phase d'expansion de la dose

• Les patients doivent être disposés à subir une biopsie conformément aux directives et aux exigences de l'institut pour de telles procédures, à moins qu'ils ne soient jugés dangereux par l'investigateur
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1 (au moins une lésion ≥ 10 mm dans au moins une dimension lorsqu'elle est évaluée par TDM ou IRM, ou une lésion cutanée avec des marges clairement définies qui mesure ≥ 10 mm dans au moins une dimension)
• Les patients doivent être réfractaires à l'irinotécan. Les patients doivent avoir progressé avec un traitement antérieur par l'irinotécan, mais doivent être capables de tolérer les doses standard d'irinotécan.

Critère d'exclusion:

• UGT1A1 *28 patients homozygotes
• Traitement antérieur avec n'importe quel inhibiteur de MEK
• Traitement avec un traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugués et des immunoconjugués de toxines) ou tout traitement expérimental ≤ 4 semaines (<6 semaines pour la nitrosure ou la mitomycine-C, anticorps sauf pour le trastuzumab) ou ≤ 5 demi-vies du traitement expérimental avant le début traitement de l'étude, selon la durée la plus longue
• Le patient a reçu une radiothérapie ≤ 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie localisée pour les métastases osseuses symptomatiques.

• Avoir reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis au moins 3 ans après la fin du traitement à visée curative, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients atteints d'un cancer de la peau non mélanome traité, d'un carcinome in situ ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale, quelle que soit la durée sans maladie, sont éligibles pour cette étude si le traitement définitif de la maladie est terminé.
  • Les patients atteints d'un cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de maladie récurrente ou évolutive d'après les valeurs de l'antigène spécifique de la prostate (APS) sont également éligibles pour cette étude si une hormonothérapie a été initiée ou si une prostatectomie radicale a été réalisée.
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité.
• Histoire personnelle du syndrome de Gilbert.
• Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle > 150 mmHg systolique et/ou 100 mmHg diastolique au repos (moyenne 3 lectures consécutives à au moins 5 minutes d'intervalle) malgré un traitement médical approprié.

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) <6 mois avant le dépistage,
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique ; preuve d'arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou d'anomalies de la conduction < 6 mois avant le dépistage, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique.
• Sérologie positive connue pour le VIH, l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active (Remarque : si non suspecté, le test n'est pas requis au départ).
• Patients atteints de troubles neuromusculaires associés à une CK élevée (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par MEK162.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle qui, selon le jugement du PI, peut altérer l'absorption des médicaments à l'étude).
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments. (les patients ne peuvent pas recevoir de médicaments via une sonde d'alimentation), problèmes sociaux/psychologiques, etc.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.

• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

  • Un résultat positif à la β-hCG ne sera pas excluant s'il est suspecté de provenir d'une tumeur maligne et que le patient a subi une échographie de confirmation dans les 72 heures précédant le début du traitement par MEK162.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces depuis le dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude/l'arrêt du traitement.
• Hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament pendant 90 jours après la fin de l'exposition systémique au médicament/traitement à l'étude. De plus, les participants masculins ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période et doivent s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude jusqu'à 90 jours après la fin de l'exposition systémique au médicament/traitement à l'étude. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.