Een proef met mFOLFIRI met MEK162 bij patiënten met geavanceerde RAS (HRAS, NRAS of KRAS) positieve gemetastaseerde colorectale kankers

Inclusiecriteria:

• Leeftijd > 18 jaar
• Patiënten met histologisch bevestigde RAS (HRAS, NRAS of KRAS) positieve gemetastaseerde colorectale kanker.
• Patiënten moeten progressie hebben vertoond tijdens of na eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte met chemotherapie op basis van oxaliplatine en fluoropyrimidines (met falen binnen zes maanden) of geen kandidaat zijn voor oxaliplatine (d.w.z. neuropathie).
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.
• Adequate beenmerg-, orgaanfunctie- en laboratoriumparameters zoals gedefinieerd in het protocol
• Adequate hartfunctie zoals gedefinieerd door het protocol
• Moet hersteld zijn van bijwerkingen van een eerdere operatie, radiotherapie of andere antineoplastische therapie. Alopecia en CTCAE graad 1 perifere neuropathie zijn aanvaardbaar
• Bereidheid en het vermogen om alle studieprocedures na te leven en orale medicatie in te nemen

Dosisuitbreidingsfase Aanvullende opnamecriteria

• Patiënten moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan volgens de eigen richtlijnen en vereisten van het instituut voor dergelijke procedures, tenzij de onderzoeker dit als onveilig beschouwt
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (ten minste één laesie ≥ 10 mm in ten minste één dimensie bij beoordeling door CT of MRI, of een huidlaesie met duidelijk gedefinieerde marges die ≥ 10 mm in ten minste één dimensie meet)
• Patiënten moeten refractair zijn voor irinotecan. Patiënten moeten progressie hebben gemaakt met eerdere behandeling met irinotecan, maar moeten standaarddoseringen van irinotecan kunnen verdragen.

Uitsluitingscriteria:

• UGT1A1 *28 homozygote patiënten
• Eerdere behandeling met een MEK-remmer
• Behandeling met systemische antineoplastische therapie (inclusief ongeconjugeerde therapeutische antilichamen en toxine-immunoconjugaten) of een onderzoekstherapie ≤ 4 weken (<6 weken voor nitrosurea of ​​mitomycine-C, antilichamen behalve trastuzumab) of ≤ 5 halfwaardetijden van de onderzoekstherapie voorafgaand aan het starten studiebehandeling, afhankelijk van welke langer duurt
• Patiënt kreeg radiotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve gelokaliseerde radiotherapie voor symptomatische botmetastasen.

• Er is een andere maligniteit gediagnosticeerd, tenzij de patiënt ten minste 3 jaar ziektevrij is na voltooiing van curatieve intentietherapie, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met behandelde niet-melanome huidkanker, in situ carcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie, ongeacht de ziektevrije duur, komen in aanmerking voor dit onderzoek als de definitieve behandeling van de aandoening is voltooid.
  • Patiënten met orgaanbegrensde prostaatkanker zonder bewijs van recidiverende of progressieve ziekte op basis van prostaatspecifiek antigeen (PSA)-waarden komen ook in aanmerking voor dit onderzoek als hormonale therapie is gestart of een radicale prostatectomie is uitgevoerd.
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen.
• Persoonlijke geschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd door bloeddruk >150 mmHg systolisch en/of 100 mmHg diastolisch in rust (gemiddeld 3 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten) ondanks geschikte medische therapie.

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) <6 maanden voorafgaand aan de screening,
  • Symptomatisch chronisch hartfalen; bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie.
• Bekende positieve serologie voor HIV, actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie (Opmerking: indien niet vermoed, is testen bij aanvang niet vereist).
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, moeten tijdens de MEK162-behandeling worden vermeden.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie die volgens het oordeel van de PI de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kan belemmeren).
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor de deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken. (Het is mogelijk dat patiënten geen geneesmiddel krijgen. via een voedingssonde), sociale/psychische problemen, etc.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.

• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

  • Een positief β-hCG-resultaat sluit niet uit als wordt vermoed dat het afkomstig is van een maligniteit en de patiënt een bevestigende echografie heeft ondergaan binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de MEK162-therapie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf de screening tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel/stopzetting van de behandeling.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze het medicijn gebruiken tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling. Bovendien mogen mannelijke deelnemers in deze periode geen kind verwekken en mogen ze geen sperma doneren tijdens het onderzoek tot 90 dagen na het einde van de systemische blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel/de behandeling. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.