Az mFOLFIRI vizsgálata MEK162-vel előrehaladott RAS-ban (HRAS, NRAS vagy KRAS) pozitív áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Életkor > 18 év
• Szövettanilag igazolt RAS (HRAS, NRAS vagy KRAS) pozitív áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek.
• A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az áttétes betegség oxaliplatin- és fluor-pirimidin-alapú kemoterápiával végzett első vonalbeli kezelése során vagy azt követően (hat hónapon belül sikertelenül), vagy nem jelöltek oxaliplatinra (pl. neuropátia).
• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• Képes tájékozott beleegyezést adni, és hajlandó aláírni egy jóváhagyott beleegyezési űrlapot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.
• Megfelelő csontvelő, szervfunkció és laboratóriumi paraméterek a protokollban meghatározottak szerint
• Megfelelő szívműködés a protokollban meghatározottak szerint
• Fel kell gyógyulnia bármely korábbi műtét, sugárterápia vagy más daganatellenes kezelés káros hatásaiból. Alopecia és CTCAE 1. fokozatú perifériás neuropathia elfogadható
• Hajlandóság és képesség, hogy megfeleljen az összes vizsgálati eljárásnak, és képes orális gyógyszerek szedésére

Dózis-kiterjesztési fázis További felvételi kritériumok

• A betegeknek hajlandónak kell lenniük a biopsziára az intézet saját irányelvei és az ilyen eljárásokra vonatkozó követelmények szerint, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy ez nem biztonságos.
• A betegeknek a RECIST v1.1 definíciója szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük (legalább egy ≥ 10 mm-es lézió legalább egy dimenzióban CT-vel vagy MRI-vel, vagy világosan meghatározott szélekkel rendelkező bőrelváltozás, amely legalább egy dimenzióban ≥ 10 mm).
• A betegeknek irinotekánnak ellenállónak kell lenniük. A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a korábbi irinotekán-kezelés során, de el kell viselniük a standard irinotekán adagokat.

Kizárási kritériumok:

• UGT1A1 *28 homozigóta beteg
• Korábbi kezelés bármely MEK-gátlóval
• Kezelés szisztémás daganatellenes terápiával (beleértve a nem konjugált terápiás antitesteket és toxin immunkonjugátumokat) vagy bármilyen vizsgálati terápia ≤ 4 hét (<6 hét nitrosurea vagy mitomicin-C, antitestek a trastuzumab kivételével) vagy ≤ 5 fél életidő a vizsgálati terápia megkezdése előtt vizsgálati kezelés, amelyik hosszabb
• A beteg sugárkezelésben részesült ≤ 2 héttel a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, kivéve a tünetekkel járó csontmetasztázisok miatti lokalizált sugárkezelést.

• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve, ha a beteg a gyógyító szándékú terápia befejezését követően legalább 3 évig betegségmentes volt, az alábbi kivételekkel:

  • A kezelt nem melanómás bőrrákban, in situ carcinomában vagy méhnyak intraepiteliális neopláziában szenvedő betegek a betegségmentes időtartamtól függetlenül jogosultak ebbe a vizsgálatba, ha az állapot végleges kezelését befejezték.
  • A prosztataspecifikus antigén (PSA) értékek alapján ismétlődő vagy progresszív betegségre utaló, szerv által körülhatárolt prosztatarákban szenvedő betegek is alkalmasak ebbe a vizsgálatba, ha hormonterápiát indítottak vagy radikális prosztataeltávolítást hajtottak végre.
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma.
• Gilbert-szindróma személyes története.
• Nem kontrollált artériás hipertónia, amelyet nyugalmi állapotban > 150 Hgmm szisztolés és/vagy 100 Hgmm diasztolés vérnyomás határoz meg (átlagosan 3 egymást követő leolvasás legalább 5 perces különbséggel) a megfelelő orvosi kezelés ellenére.

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal,
  • Tüneti krónikus szívelégtelenség; klinikailag jelentős szívritmuszavarra és/vagy vezetési rendellenességekre utaló jelek a szűrést megelőzően kevesebb, mint 6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát.
• HIV, aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzés ismert pozitív szerológiája (Megjegyzés: ha nem gyanítható, nincs szükség vizsgálatra a kiinduláskor).
• Azok a betegek, akiknek a CK-szint emelkedésével összefüggő neuromuszkuláris rendellenességei vannak (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés első adagját követően új, megerőltető testmozgást terveznek. A MEK162-kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma CK-szint jelentős emelkedését eredményezhetik.
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció, amely a PI megítélése szerint ronthatja a vizsgálati gyógyszerek felszívódását).
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, nem tud lenyelni a gyógyszert. (a betegek nem kaphatnak gyógyszert. etetőszondán keresztül), szociális/pszichológiai problémák stb.
• Olyan betegek, akiken ≤ 3 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból.

• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.

  • A pozitív β-hCG eredmény nem kizáró ok, ha feltételezhető, hogy rosszindulatú daganatból származik, és a beteg a MEK162 terápia megkezdése előtt 72 órán belül megerősítő ultrahangon esett át.
• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűréstől a vizsgálati gyógyszer/kezelés abbahagyása utáni 30 napig.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben a vizsgált gyógyszerrel/kezeléssel való szisztémás expozíció befejezését követő 90 napig. Ezen túlmenően, a férfi résztvevők nem vállalhatnak gyermeket ebben az időszakban, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt a vizsgált gyógyszer/kezelés szisztémás expozíciójának befejezését követő 90 napig. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a páciens azon képességét, hogy megértsék a beteg információit, beleegyezzenek, megfeleljenek a vizsgálati protokollnak vagy befejezzék a vizsgálatot.