Zkouška mFOLFIRI s MEK162 u pacientů s pokročilým RAS (HRAS, NRAS nebo KRAS) pozitivním metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 18 let
• Pacienti s histologicky potvrzeným RAS (HRAS, NRAS nebo KRAS) pozitivním metastatickým kolorektálním karcinomem.
• Pacienti museli progredovat během nebo po první linii léčby metastatického onemocnění chemoterapií na bázi oxaliplatiny a fluoropyrimidinů (se selháním do šesti měsíců) nebo nemuseli být kandidáty na oxaliplatinu (tj. neuropatie).
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.
• Adekvátní kostní dřeň, funkce orgánů a laboratorní parametry definované protokolem
• Přiměřená srdeční funkce definovaná protokolem
• Musí se zotavit z nežádoucích účinků jakékoli předchozí operace, radioterapie nebo jiné antineoplastické terapie. Alopecie a periferní neuropatie 1. stupně CTCAE jsou přijatelné
• Ochota a schopnost dodržovat všechny studijní postupy a schopnost perorálně užívat léky

Dodatečná kritéria pro zařazení do fáze expanze dávky

• Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii podle vlastních pokynů a požadavků institutu pro takové postupy, pokud to zkoušející nepovažuje za nebezpečné.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 (alespoň jedna léze ≥ 10 mm v alespoň jednom rozměru při hodnocení pomocí CT nebo MRI, nebo kožní léze s jasně definovanými okraji, která měří ≥ 10 mm alespoň v jednom rozměru)
• Pacienti musí být refrakterní na irinotekan. Pacienti musí po předchozí léčbě irinotekanem progredovat, ale musí být schopni tolerovat standardní dávky irinotekanu.

Kritéria vyloučení:

• UGT1A1 *28 homozygotních pacientů
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem MEK
• Léčba systémovou antineoplastickou terapií (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakoukoli hodnocenou terapií ≤ 4 týdny (< 6 týdnů pro nitrosureu nebo mitomycin-C, protilátky kromě trastuzumabu) nebo ≤ 5 poločasů hodnocené léčby před zahájením studijní léčbu, podle toho, která doba je delší
• Pacient dostal radioterapii ≤ 2 týdny před první dávkou studijní léčby s výjimkou lokalizované radioterapie pro symptomatické kostní metastázy.

• Měli diagnózu jiného zhoubného nádoru, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu alespoň 3 let po ukončení léčebné záměrné terapie, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s léčenou nemelanomovou rakovinou kůže, in situ karcinomem nebo cervikální intraepiteliální neoplazií, bez ohledu na dobu bez onemocnění, jsou způsobilí pro tuto studii, pokud byla dokončena definitivní léčba tohoto stavu.
  • Pacienti s orgánově omezeným karcinomem prostaty bez známek rekurentního nebo progresivního onemocnění na základě hodnot prostatického specifického antigenu (PSA) jsou také vhodní pro tuto studii, pokud byla zahájena hormonální terapie nebo byla provedena radikální prostatektomie.
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů.
• Osobní anamnéza Gilbertova syndromu.
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná krevním tlakem >150 mmHg systolického a/nebo 100 mmHg diastolického v klidu (průměrně 3 po sobě jdoucí měření s odstupem nejméně 5 minut) navzdory vhodné lékařské terapii.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem,
  • Symptomatické chronické srdeční selhání; známky klinicky významných srdečních arytmií a/nebo převodních abnormalit < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.
• Známá pozitivní sérologie na HIV, aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidou C (Poznámka: pokud není podezření, není testování na začátku vyžadováno).
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Během léčby MEK162 je třeba se vyhnout svalovým aktivitám, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě.
• Poškození gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva, které mohou podle posouzení PI zhoršit absorpci studovaných léků).
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost polykat léky. prostřednictvím vyživovací sondy), sociální/psychologické problémy atd.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu.

• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

  • Pozitivní výsledek β-hCG nebude vylučující, pokud existuje podezření na malignitu a pacient podstoupil potvrzující ultrazvuk během 72 hodin před zahájením léčby MEK162.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce od screeningu do 30 dnů po ukončení poslední dávky studovaného léku/léčby.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání léku do 90 dnů po ukončení systémové expozice studovanému léku/léčbě. Kromě toho by účastníci mužského pohlaví neměli v tomto období zplodit dítě a musí se zdržet darování spermatu během studie po dobu 90 dnů po ukončení systémové expozice studovanému léku/léčbě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.