Una prova di mFOLFIRI con MEK162 in pazienti con carcinoma colorettale metastatico positivo per RAS avanzato (HRAS, NRAS o KRAS)

Criterio di inclusione:

• Età > 18 anni
• Pazienti con carcinoma colorettale metastatico positivo per RAS (HRAS, NRAS o KRAS) confermato istologicamente.
• I pazienti devono essere progrediti durante o dopo il trattamento di prima linea per la malattia metastatica con chemioterapia a base di oxaliplatino e fluoropirimidine (con fallimento entro sei mesi) o non essere candidati per oxaliplatino (es. neuropatia).
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.
• Adeguato midollo osseo, funzionalità degli organi e parametri di laboratorio come definito dal protocollo
• Adeguata funzione cardiaca come definita dal protocollo
• Deve essersi ripreso dagli effetti avversi di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica. L'alopecia e la neuropatia periferica di grado 1 CTCAE sono accettabili
• Disponibilità e capacità di rispettare tutte le procedure dello studio e capacità di assumere farmaci per via orale

Criteri di inclusione aggiuntivi per la fase di espansione della dose

• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia secondo le linee guida e i requisiti dell'istituto per tali procedure, a meno che non siano ritenuti non sicuri dallo sperimentatore
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 (almeno una lesione ≥ 10 mm in almeno una dimensione se valutata mediante TC o RM, o una lesione cutanea con margini chiaramente definiti che misura ≥ 10 mm in almeno una dimensione)
• I pazienti devono essere refrattari all'irinotecan. I pazienti devono essere progrediti con una precedente terapia con irinotecan, ma devono essere in grado di tollerare le dosi standard di irinotecan.

Criteri di esclusione:

• UGT1A1 *28 pazienti omozigoti
• Precedente trattamento con qualsiasi inibitore MEK
• Trattamento con terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e immunoconiugati di tossine) o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 4 settimane (<6 settimane per nitrosurea o mitomicina-C, anticorpi ad eccezione di trastuzumab) o ≤ 5 emivite della terapia sperimentale prima dell'inizio trattamento in studio, qualunque sia il più lungo
• Il paziente ha ricevuto radioterapia ≤ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia localizzata per metastasi ossee sintomatiche.

• Hanno avuto una diagnosi di un altro tumore maligno, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per almeno 3 anni dopo il completamento della terapia con intento curativo, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato, carcinoma in situ o neoplasia intraepiteliale cervicale, indipendentemente dalla durata libera da malattia, sono eleggibili per questo studio se il trattamento definitivo per la condizione è stato completato.
  • Anche i pazienti con carcinoma prostatico confinato all'organo senza evidenza di malattia ricorrente o progressiva sulla base dei valori dell'antigene prostatico specifico (PSA) sono eleggibili per questo studio se è stata iniziata la terapia ormonale o è stata eseguita una prostatectomia radicale.
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità.
• Storia personale della sindrome di Gilbert.
• Ipertensione arteriosa incontrollata definita da pressione arteriosa >150 mmHg sistolica e/o 100 mmHg diastolica a riposo (media di 3 letture consecutive a distanza di almeno 5 minuti l'una dall'altra) nonostante un'appropriata terapia medica.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) <6 mesi prima dello screening,
  • Arresto cordiaco cronico sintomatico; evidenza di aritmie cardiache clinicamente significative e/o anomalie della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare.
• Sierologia positiva nota per HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva (Nota: se non si sospetta, il test non è richiesto al basale).
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di CK (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Durante il trattamento con MEK162, le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK, devono essere evitate.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che, a giudizio del PI, possono compromettere l'assorbimento dei farmaci in studio).
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco. attraverso un tubo di alimentazione), problemi sociali/psicologici, ecc.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.

• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

  • Un risultato β-hCG positivo non sarà escluso se si sospetta che provenga da un tumore maligno e il paziente è stato sottoposto a un'ecografia di conferma entro 72 ore prima dell'inizio della terapia con MEK162.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di interruzione del farmaco in studio/trattamento.
• - Maschi sessualmente attivi, a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco fino a 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica al farmaco/trattamento oggetto dello studio. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono generare un figlio in questo periodo e devono astenersi dal donare sperma durante lo studio fino a 90 giorni dopo la fine dell'esposizione sistemica del farmaco/trattamento in studio. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.