Испытание mFOLFIRI с MEK162 у пациентов с метастатическим колоректальным раком на поздней стадии RAS (HRAS, NRAS или KRAS)

Критерии включения:

• Возраст > 18 лет
• Пациенты с гистологически подтвержденным RAS (HRAS, NRAS или KRAS) положительным метастатическим колоректальным раком.
• Пациенты должны иметь прогрессирование во время или после лечения первой линии метастатического заболевания с помощью химиотерапии на основе оксалиплатина и фторпиримидинов (с неудачей в течение шести месяцев) или не быть кандидатами на оксалиплатин (т. невропатия).
• Состояние производительности ECOG 0-1
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.
• Адекватный костный мозг, функция органов и лабораторные параметры, как определено протоколом
• Адекватная сердечная функция, как определено в протоколе
• Должен восстановиться после неблагоприятных последствий любой предшествующей операции, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии. Алопеция и периферическая невропатия 1 степени по CTCAE допустимы.
• Готовность и способность соблюдать все процедуры исследования и возможность принимать пероральные препараты

Фаза увеличения дозы Дополнительные критерии включения

• Пациенты должны быть готовы пройти биопсию в соответствии с собственными рекомендациями и требованиями института к таким процедурам, если только исследователь не сочтет их небезопасными.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с определением RECIST v1.1 (как минимум одно поражение ≥ 10 мм по крайней мере в одном измерении при оценке с помощью КТ или МРТ или кожное поражение с четко очерченными краями размером ≥ 10 мм по крайней мере в одном измерении)
• Пациенты должны быть рефрактерны к иринотекану. У пациентов должно быть прогрессирование на предшествующей терапии иринотеканом, но они должны быть в состоянии переносить стандартные дозы иринотекана.

Критерий исключения:

• UGT1A1 *28 гомозиготных пациентов
• Предшествующее лечение любым ингибитором МЕК
• Лечение системной противоопухолевой терапией (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любой исследуемой терапией ≤ 4 недель (<6 недель для нитромочевины или митомицина-С, антитела, кроме трастузумаба) или ≤ 5 периодов полувыведения исследуемой терапии до начала лечение в рамках исследования, в зависимости от того, что дольше
• Пациент получил лучевую терапию ≤ 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением локализованной лучевой терапии при симптоматических метастазах в кости.

• Имели диагноз другого злокачественного новообразования, если у пациента не было признаков заболевания в течение как минимум 3 лет после завершения лечебной терапии, за следующими исключениями:

  • Пациенты с пролеченным немеланомным раком кожи, карциномой in situ или цервикальной интраэпителиальной неоплазией, независимо от продолжительности безрецидивного периода, имеют право на участие в этом исследовании, если окончательное лечение состояния было завершено.
  • Пациенты с ограниченным органом раком предстательной железы без признаков рецидива или прогрессирования заболевания на основании показателей простатспецифического антигена (ПСА) также имеют право на участие в этом исследовании, если была начата гормональная терапия или выполнена радикальная простатэктомия.
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска для ВСС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе.
• Личная история синдрома Жильбера.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая при систолическом артериальном давлении >150 мм рт.ст. и/или диастолическом 100 мм рт.ст. в покое (в среднем 3 последовательных измерения с интервалом не менее 5 минут), несмотря на соответствующую медикаментозную терапию.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <6 месяцев до скрининга,
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность; признаки клинически значимых сердечных аритмий и/или нарушений проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ, активный гепатит В и/или активный гепатит С (Примечание: если нет подозрений, тестирование на исходном уровне не требуется).
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. Во время лечения MEK162 следует избегать мышечной активности, такой как напряженные упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки, которые, по мнению ИП, могут ухудшить всасывание исследуемых препаратов).
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность проглотить лекарство. через зонд для кормления), социальные/психологические проблемы и т. д.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.

• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.

  • Положительный результат β-ХГЧ не является исключением, если подозревается, что он вызван злокачественным новообразованием, и пациент прошел подтверждающее ультразвуковое исследование в течение 72 часов до начала терапии MEK162.
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции с момента скрининга до 30 дней после прекращения приема последней дозы исследуемого препарата/лечения.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата в течение 90 дней после окончания системного воздействия исследуемого препарата/лечения. Кроме того, участники мужского пола не должны быть отцами в этот период и должны воздерживаться от донорства спермы во время исследования в течение 90 дней после окончания системного воздействия исследуемого препарата/лечения. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.